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代謝功能障礙相關性脂肪性肝炎（MASH/NASH）這個研發黑洞，正在迎來更多的曙光。

6月5日，禮來以EASL國際肝臟大會摘要形式公布了替爾泊肽在MASH患者中進行的II期SYNERGY-NASH研究的積極結果。

這不僅是MASH賽道的一大進展，同時也意味著，在與司美格魯肽競逐MASH的賽事中，替爾泊肽也有了更多進攻的籌碼，可能將在未來進一步助力其擴大市場份額。

替爾泊肽治療MASH的希望

SYNERGY-NASH（NCT04166773）是一項多中心、雙盲、隨機、安慰劑對照的II期劑量探索（dose-finding）研究，其研究招募對象為活檢證實為MASH、纖維化f2期或f3期且非酒精性脂肪肝活動評分（NAS）≥4的患者（n=190）。這些患者按1:1:1:1:1的比例隨機分配，接受每周一次皮下注射替爾泊肽（5mg、10mg或15mg）或PBO治療，為期52周。主要終點是在52周時MASH緩解且纖維化沒有惡化。

結果顯示，有157例患者接受了治療末期肝臟活檢。PBO組、5mg組、10mg組和15mg組達到MASH緩解且纖維化沒有惡化的患者比例分別為9.8%、43.6%、55.5% 和62.4%。在155例完成治療并進行了可評估活檢的患者中，5mg組、10mg組和15mg組達到主要終點的比例分別為51.8%、62.8%和73.3%，而PBO為13.2%。

在MASH不惡化的情況下，纖維化改善≥1期的患者比例分別為，PBO組29.7%，5mg組為54.9%，10mg組51.3%，15mg組51.0%。在三個劑量組中，71.7%到78.3%的患者的NAS降低了≥2分，PBO組為36.7%。

該項研究中，也展現了替爾泊肽減重的實力。使用替爾泊肽后，患者體重最多可減輕 17.3%。此外，患者肝酶和肝臟脂肪減少，肝臟炎癥和纖維化的血清和成像生物標志物顯著降低（p<0.001）。

安全性方面，替扎帕肽的不良反應主要是胃腸道反應，嚴重程度為輕度至中度。

今年2月，禮來宣布II期SYNERGY-NASH研究達到了主要終點。這也是禮來公布的第一項替爾泊肽用于治療NASH的臨床結果。當時，禮來并未詳細說明治療在多大程度上減輕了肝纖維化，僅表示肝纖維化減輕的結果 “具有臨床意義”。纖維化是MASH的主要疾病特征。禮來的首席科學官Dan Skovronsky就此表示，他對這些數據感到 “非常興奮”。

GLP-1療法撬動MASH治療的更多可能

禮來的MASH數據標志著替爾泊肽的一個重要里程碑，目前該藥主要用于2型糖尿病和體重控制。禮來計劃從MASH出發挖掘GIP/GLP-1雙受體激動劑更廣泛的心臟代謝潛力。

今年 3 月，FDA 批準了Madrigal公司的口服THR-β激動劑Rezdiffra，這是在加速途徑下批準的首個MASH治療方案。Madrigal公司首席執行官Bill Sibold曾告訴Endpoints，GLP-1療法可能在纖維化或明顯纖維化之前的早期MASH中表現最佳。

但禮來此次更新的II期數據顯示，“雙G”療法可能可以治療更晚期的MASH，因為參加該研究的患者在基線時已出現f2期或f3期纖維化。

而且與Rezdiffra的III期數據相比，替爾泊肽此次的結果也展現出了競爭力。Rezdiffra的III期數據顯示，在服用該藥最高劑量100mg的患者中，有26%的患者在24周時肝纖維化得到了至少一個階段的改善且MASH癥狀未惡化。Akero公司的FGF21類似物efruxifermin在其IIb期研究中顯示出迄今為止最高的肝纖維化改善率，在96周時達到75%。

毫無疑問，此次的結果對于其他雙受體激動劑布局者而言也意味著一個好兆頭。此前，羅氏斥27億美元收購Carmot Therapeutics時獲得了GLP-1R/GIPR雙激動劑CT-388。安進的AMG133（MariTide）則采用了不同的策略，即激活GLP-1R但抑制GIPR和激活GLP-1R。這兩種候選藥物目前都還未開啟MASH相關的研究。

作為替爾泊肽的老對手，司美格魯肽也早早涉足了MASH領域。2016年11月，諾和諾德啟動了司美格魯肽治療MASH的II期臨床試驗（NCT02970942）。該研究共納入了320名伴有肝纖維化（f1~f3）的NASH患者，隨機按1:1:1:1接受司美格魯肽0.1mg、0.2mg、0.4mg（每日一次皮下注射）或安慰劑治療72周。

研究結果顯示，該研究達到了NASH緩解且纖維化不惡化的主要終點，高、中、低劑量組發生率分別為59%、36%、40%，而安慰劑發生率為17%；但該研究未達到纖維化改善且NASH未惡化的次要終點。

司美格魯肽治療NASH II期研究結果

基于上述積極結果，諾和諾德已于2021年啟動了司美格魯肽治療肝纖維化（f1~f3）的NASH患者的III期ESSENCE研究，預計招募1200位患者，試驗將于2029年完成。

當然，現有的結果為替爾泊肽在MASH中的臨床應用打下了一個良好開端，但任何研究不到最后一刻都存在反轉可能性，尤其像MASH這種開發難度相當大的賽道，我們也需耐心等待后續的進展。