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2024年5月23日，美國FDA發(fā)表了《2023財年GDUFA科學與研究報告》，在這一財年當中，基于仿制藥使用者付費修正案（GDUFA）提供的資金，F(xiàn)DA確定了八個優(yōu)先研究的主要科學領域。

通過開發(fā)新方法和高效工具、建立仿制藥的等效標準，GDUFA科學研究計劃對于以復雜產(chǎn)品為首的仿制藥開發(fā)提供更高效、安全和科學的支持。報告針對八個優(yōu)先研究領域設置了八個章節(jié)，在第九章中補充了其余領域的更多研究。

對于特定領域，研究報告總結2023財年中的相關研究方向，說明正在開發(fā)的科學見解類型，同時詳細提供了影響每個領域的研究的新的、正在進行的和已完成的贈款和合同的完整列表。此外，研究結果還會展示通用的行業(yè)指南和具體產(chǎn)品指南（PSG），以及學術出版物。下面會選擇四個重點關注領域簡要討論，除此之外，報告中還涉及了復雜原料藥、復雜遞送路徑、藥械組合產(chǎn)品、口服及注射產(chǎn)品領域。感興趣的讀者可登錄識林閱讀報告全文。

雜質

2023財年對于雜質的研究旨在重點提高對亞硝胺類雜質（例如亞硝胺原料藥相關雜質，NDSRIs）的理解。

這一領域的產(chǎn)出包括一項和Pharmron合作的研究合同，一項研究撥款以及多個FDA內(nèi)部研究項目。研究內(nèi)容涵蓋廣泛，包括藥物成分（例如帶有次級胺的API結構）對對雜質形成的影響、藥品生產(chǎn)過程中雜質的檢測和分析方法（LC-MS）、減輕雜質形成的策略（抗氧化劑和pH調節(jié)劑）以及評估雜質對人體的毒理學風險。此外，F(xiàn)DA還在年中和CRCG共同舉辦了一場公開研討會來進一步促進該領域科學見解的討論。除了以上的研究方向，研討會還討論了重新配方對于生物等效性的潛在影響，以及建模和模擬方法用于評估重新配方過程中生物等效性的策略。

復雜劑型和制劑

對于復雜劑型和制劑，包括長效注射劑、可植入或可插入的產(chǎn)品（統(tǒng)稱為LAI產(chǎn)品）以及納米技術產(chǎn)品，提高生物等效性的效率依然是2023財年研究的優(yōu)先事項。

FDA 自 2013 年起就通過GDUFA資助聚乳酸-乙醇酸共聚物（PLGA）聚合物基LAI產(chǎn)品的研究。

開發(fā)合適的分析方法、發(fā)掘合適的PLG聚合物是第一步，體外藥物釋放試驗方法的開發(fā)則能夠更直接的揭示藥物的釋放過程，從而探究生產(chǎn)工藝及聚合物性質對于藥物釋放的影響。這些研究催生的PSGs和LAI PLGA產(chǎn)品的生物等效性評價方法加速了FDA在ANDA申請中的執(zhí)行——首個納曲酮緩釋注射懸浮液仿制產(chǎn)品在2023年批準。

作為新興的遞送方式，脂質納米顆粒（LNP）已經(jīng)被用于FDA批準的COVID-19疫苗及siRNA產(chǎn)品ONPATTRO(patisiran sodium)中。FDA在2023財年發(fā)起的內(nèi)外部研究著力于開發(fā)新的表征方法、體外藥物釋放試驗方法，來幫助理解納米材料的內(nèi)部性能、理化性質及釋放行為，進而指導生產(chǎn)工藝優(yōu)化。

這些研究在2023財年產(chǎn)出了10份新發(fā)布和6份最新修訂的LAI產(chǎn)品和納米技術產(chǎn)品的PSG。涉及的藥品包括

Afamelanotide Subcutaneous Implant - 阿法美拉諾肽皮下植入劑

Bimatoprost Ophthalmic Implant - 比馬前列素眼科植入劑

Cabotegravir; Rilpivirine Intramuscular Suspension - 卡博特韋；利匹韋林肌肉注射懸浮液

Cabotegravir Intramuscular Suspension - 卡博特韋肌肉注射懸浮液

Ethinyl Estradiol; Segesterone Acetate Vaginal Ring - 炔雌醇；醋酸塞格斯特酮陰道環(huán)

Goserelin Acetate Implantation Implant - 醋酸戈舍瑞林植入劑（修訂案）

Leuprolide Mesylate Subcutaneous Emulsion - 醋酸亮丙瑞林皮下乳狀液

Paliperidone Palmitate Intramuscular Suspension - 棕櫚酸帕利哌酮肌肉注射懸浮液（修訂案）

Triamcinolone Acetonide Injectable Suspension - 醋酸曲安奈德注射懸浮液

Triamcinolone Acetonide Intra-Articular Suspension - 醋酸曲安奈德關節(jié)內(nèi)懸浮液

多柔比星脂質體注射液（修訂案）（Daunorubicin Citrate Injection Injectable Liposomal.）

氫氧化鐵注射液（修訂案）（Ferric Oxyhydroxide Injection Injectable）

帕替西蘭鈉靜脈注射溶液（Patisiran Sodium Intravenous Solution.）

西羅莫司靜脈注射粉末（Sirolimus Intravenous Powder）

量化方法和模型

GDUFA研究計劃主要關注提高模型集成證據(jù)（MIE）的有效性，從而能夠整合計算機模擬模型（in silico model）和體內(nèi)外證據(jù)，共同促進仿制藥BE的證明，研究包含以下三個板塊：

局部給藥的基于生理的藥代動力學（PBPK）建模：包括口服吸入、皮膚給藥、眼部給藥、生殖道和直腸等途徑

口服吸收模型：開發(fā)生物相關/生物預測性的體外測試和PBPK建模，應用方面涉及生物藥劑學分類系統(tǒng)（BCS）的藥物的生物豁免評估。

定量臨床藥理學（QCP）：通過群體藥代動力學建模開發(fā)更有效的體內(nèi)研究設計和BE研究的替代性方法，新增5篇、修訂6篇PSGs，同時產(chǎn)生兩篇一般性指南。

數(shù)據(jù)分析與人工智能

該領域研究重點關注使用機器學習（ML）和大型語言模型(LLM)擴展數(shù)據(jù)分析的工具，促進智能辦公。研究進展集中構建支持AI和ML工具功能的系統(tǒng)，從而使得這些工具參與到科學評估和決策制定過程中。

例如OGD將一款名為‘BE Assessment Mate’ (BEAM)的自動化工具整合到其仿制藥結構化審評工具GDSA中以取代部分勞動力密集型工作。同時FDA還利用如ChatGPT這樣的大語言模型參與文本總結、比對和生成的工作。通過一項研究合約，名為PharmBERT的LLM工具被開發(fā)用于自動從藥品標簽中提取信息，例如藥品不良反應或藥物相互作用。這些工具的開發(fā)都旨在促進FDA在ANDA中的審評效率及優(yōu)化整體工作流的資源調配。

此外，還可訪問https://github.com/certara/pyDarwin了解GDUFA資助的針對人群藥代動力學模型應用于生物等效性分析的ML解決方案。

總的來看，F(xiàn)DA在2023財年發(fā)布了244項新的和修訂后的PSGs（其中174項針對復雜產(chǎn)品），其中146種產(chǎn)品（96種復雜產(chǎn)品）在PSG發(fā)布時尚未獲批ANDA。GDUFA研究計劃提供了一系列科學見解，最終還是服務于在仿制藥申請人和FDA共同加速仿制藥研發(fā)和評審。

因此，GDUFA 研究還允許 FDA 評估在 ANDA 申報前產(chǎn)品開發(fā)會議上企業(yè)向 FDA 提出的擬議 BE 方法是否可能合適，幫助企業(yè)以符合最新科學見解和監(jiān)管期望的方式準備提交的材料。在2023年，F(xiàn)DA促成了64次這樣的產(chǎn)品開發(fā)會議。