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禮來公司（Eli Lilly and Company）在今年歐洲肝病學(xué)會（EASL）年會當(dāng)中，公布其重磅GLP-1類藥物tirzepatide用以治療代謝功能障礙相關(guān)脂肪性肝炎（MASH）患者的2期臨床試驗SYNERGY-NASH的積極結(jié)果。分析顯示，與安慰劑相比，73.3%接受最高劑量tirzepatide治療患者實現(xiàn)MASH消退且肝纖維化未惡化此一主要終點，且過半患者產(chǎn)生≥1級肝纖維化顯著改善。

MASH前名為非酒精性脂肪性肝炎（NASH），是非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）的晚期形式。MASH是導(dǎo)致肝臟相關(guān)死亡的主要原因，對全球衛(wèi)生系統(tǒng)造成日益加重的負擔(dān)。此外，MASH患者，特別是那些具有更多代謝風(fēng)險因素（高血壓、合并2型糖尿病）的患者，心血管不良事件的風(fēng)險增加，發(fā)病率和死亡率也相應(yīng)提高。

SYNERGY-NASH是一項多中心、雙盲、隨機、安慰劑對照的2期劑量探索試驗，共有190名經(jīng)活檢確認的MASH患者入組，這些患者伴有2級或3級肝纖維化且非酒精性脂肪性肝病活動評分（NAS）≥4。受試者以1：1：1：1的比例隨機分配接受每周一次皮下注射tirzepatide（5 mg、10 mg或15 mg）或安慰劑治療，共持續(xù)52周。主要終點是52周時MASH緩解且肝纖維化沒有惡化。次要終點包括纖維化改善≥1級且MASH沒有惡化，以及NAS減少≥2分且至少2個NAS指標(biāo)減少≥1分。 

分析顯示，在完成治療并進行可評估活檢的155名受試者中，接受5 mg、10 mg、15 mg tirzepatide治療受試者分別有51.8%、62.8%和73.3%達到主要終點，而此數(shù)值在安慰劑組僅為13.2%（所有劑量p<0.001）。

此外，接受5 mg、10 mg、15 mg tirzepatide治療患者達到MASH未惡化且具有≥1級纖維化改善的比例分別為54.9%、51.3%、51.0%，與安慰劑組（29.7%）患者相比的差異為21.3-25.2%（所有劑量p<0.05）。在三個tirzepatide劑量組中，71.7-78.3%患者的NAS降低了≥2分，此數(shù)值在安慰劑組為36.7%（所有劑量p<0.001）。

患者在使用tirzepatide后，體重減輕可達17.3%。此外，與安慰劑組相比，tirzepatide組的肝酶和肝臟脂肪減少，以及肝臟炎癥和纖維化的血清和影像生物標(biāo)志物亦顯著改善（p<0.01）。 

Tirzepatide的不良事件主要是胃腸道不良事件，嚴(yán)重程度為輕度至中度。 

Tirzepatide是一款葡萄糖依賴性促胰島素多肽（GIP）和胰高血糖素樣肽-1（GLP-1）受體雙重激動劑，可同時激活GLP-1受體和GIP受體介導(dǎo)的信號通路。GIP和GLP-1是調(diào)控血糖的天然的腸促胰島素激素。Tirzepatide于2022年5月獲得美國FDA批準(zhǔn)（商品名：Mounjaro），用于與控制飲食和鍛煉聯(lián)用，改善成人2型糖尿病患者的血糖控制。去年11月，tirzepatide再獲FDA批準(zhǔn)（商品名：Zepbound），用以使肥胖或超重成年患者減輕體重并保持體重穩(wěn)定。 

根據(jù)禮來公司官網(wǎng)和ClinicalTrials.gov的信息，tirzepatide目前正在進行多項3期臨床試驗，研究范圍包括評估該藥物治療阻塞性睡眠呼吸暫停（OSA）、射血分數(shù)保留型心力衰竭（HFpEF）、降低肥胖癥的發(fā)病率及死亡率，以及減少2型糖尿病患者的不良心血管后果等。同時，禮來也在進行多項2期臨床試驗，這些試驗分別探究更高劑量的tirzepatide對肥胖和2型糖尿病患者的作用，以及tirzepatide在治療MASH和1型Wolfram綜合征中的效果。此外，近期還啟動了tirzepatide治療中重度化膿性汗腺炎的臨床試驗。今年4月，禮來公布兩項3期試驗結(jié)果顯示，tirzepatide可顯著改善中重度OSA肥胖患者的打呼情況，無論患者是否佩戴通氣裝置治療。根據(jù)此積極結(jié)果，禮來計劃遞交相關(guān)監(jiān)管申請。 

MASH療法的開發(fā)是近年來產(chǎn)業(yè)關(guān)注的領(lǐng)域。今年3月，美國FDA加速批準(zhǔn)Madrigal Pharmaceuticals藥品Rezdiffra（resmetirom）聯(lián)合飲食和運動，治療患有中重度肝纖維化（F2至F3期）的MASH成人患者。根據(jù)新聞稿，這是獲得FDA批準(zhǔn)的首款MASH療法，標(biāo)志著該領(lǐng)域的一項重要里程碑。 

同樣專注于MASH的還有89bio公司。去年9月，其所開發(fā)的成纖維細胞生長因子21（FGF21）類似物pegozafermin用于治療MASH的2b期試驗結(jié)果登上《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》，分析顯示，有37%的15 mg pegozafermin治療組患者的MASH得到緩解，此數(shù)值在安慰劑組僅有2%，該療法用于治療MASH的3期試驗已經(jīng)啟動。Sagimet Biosciences則在今年1月宣布其在研口服FASN小分子抑制劑denifanstat用于治療MASH的臨床2b期試驗達成主要終點和多個次要終點，該公司預(yù)計于今年下半年啟動3期試驗。而Akero Therapeutics的在研藥品efruxifermin（EFX）用于治療MASH的3期試驗也已經(jīng)開展。