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三陰性乳腺癌（TNBC，常被稱為“最毒”乳腺癌）是一種惡性程度高、侵襲性強(qiáng)的乳腺癌亞型。新輔助化療是早期TNBC的標(biāo)準(zhǔn)治療策略，不過患者經(jīng)此治療后仍面臨著較高的復(fù)發(fā)和死亡風(fēng)險(xiǎn)。臨床上亟需新的治療方法來應(yīng)對(duì)這些問題。

Avelumab是一款人源化抗程序性死亡配體1（PD-L1）單克隆抗體。近日，2024年美國臨床腫瘤學(xué)會(huì)（ASCO）年會(huì)期間公布了一項(xiàng)研究（A-BRAVE試驗(yàn)），該研究旨在評(píng)估avelumab用于新輔助化療后有殘留病變、或初次手術(shù)和輔助化療后處于高風(fēng)險(xiǎn)的早期TNBC患者的有效性。研究結(jié)果顯示，與對(duì)照組相比，avelumab治療雖然并未顯著改善高風(fēng)險(xiǎn)TNBC患者的DFS，但是卻顯著改善了OS（包括總?cè)巳汉托螺o助化療后有侵襲性殘留病灶人群）。該研究同時(shí)入選了本次年會(huì)的口頭摘要會(huì)議（Oral Abstract Session）和最新突破摘要（Late Breaking Abstract，LBA）專場(chǎng)。 

根據(jù)ASCO年會(huì)官網(wǎng)，今年有5000+摘要入選。而入選本次會(huì)議最新突破摘要（Late Breaking Abstract，LBA）的研究有81項(xiàng)，可掃描下方二維碼領(lǐng)取。

這項(xiàng)3期、多中心研究于2016年6月至2020年10月在意大利和英國共70個(gè)醫(yī)學(xué)中心進(jìn)行，共納入477例既往接受過手術(shù)和新輔助/輔助化療的高風(fēng)險(xiǎn)早期TNBC患者，其中高風(fēng)險(xiǎn)定義為：1）新輔助化療后有侵襲性殘留病灶（乳腺和/或淋巴結(jié)）（A層分層），2）初次手術(shù)和輔助化療后存在>pN2/任何pT、pN1/pT2或pN0/pT3疾?。˙層分層）。研究者將這些患者按1:1比例（A、B兩層患者比較均衡）隨機(jī)分配接受輔助avelumab（10 mg/kg，每兩周一次）靜脈注射治療（試驗(yàn)組）或觀察1年（觀察組）。共同主要終點(diǎn)為總?cè)巳汉虯層人群的無病生存期（DFS）。關(guān)鍵次要終點(diǎn)為總生存期（OS）。

研究結(jié)果顯示，總?cè)巳旱?年無病生存率僅提高了5.1%，即從觀察組的63.2%提高到試驗(yàn)組的68.3%（HR 0.81，95% CI[0.61，1.09]；P=0.172）。在新輔助化療后有侵襲性殘留病灶人群中，結(jié)果略有改善（提高了6.2%），但仍未達(dá)到統(tǒng)計(jì)學(xué)意義：3年無病生存率從觀察組的60.7%提高到試驗(yàn)組的66.9%（HR 0.80，95% CI[0.58，1.10]；P=0.170）。 

而與觀察組相比，試驗(yàn)組將總?cè)巳旱?年總生存率提高了8.5%（84.8% vs. 76.3%；HR 0.66，95% CI[0.45，0.97]；P=0.035），死亡風(fēng)險(xiǎn)相對(duì)下降34%（HR 0.66，95% CI[0.45，0.97]；P=0.035）；此外，與觀察組相比，試驗(yàn)組將新輔助化療后有侵襲性殘留病灶人群的3年OS率提高了8.6%（82.7% vs. 74.1%），死亡風(fēng)險(xiǎn)相對(duì)下降31%（HR 0.69，95% CI[0.46，1.03]；P=0.070）。

研究者表示，DFS和OS結(jié)果之間存在差異的原因尚不清楚，但這可能部分是由于DFS終點(diǎn)中包含的事件類型所導(dǎo)致的。目前，研究者正在進(jìn)一步分析數(shù)據(jù)，以解釋試驗(yàn)組OS獲益的原因。 

此外，與觀察組相比，試驗(yàn)組的遠(yuǎn)端疾病事件發(fā)生更少（48件 vs. 58件），同時(shí)在記錄的無病事件發(fā)生之前死亡人數(shù)也更少（1人 vs. 4人）。

Avelumab療法具有良好的耐受性，72%的患者完成了1年的治療，其中極少數(shù)患者（1.3%）出現(xiàn)≥3級(jí)免疫相關(guān)不良事件。最常見的免疫相關(guān)不良事件包括甲狀腺功能減退、結(jié)腸炎/腹瀉、甲狀腺功能亢進(jìn)和轉(zhuǎn)氨酶升高。

總的來說，與觀察組相比，avelumab治療雖然并未顯著改善高風(fēng)險(xiǎn)TNBC患者的DFS，但是卻顯著改善了OS。

研究者表示，目前的一個(gè)關(guān)鍵問題是，如何在臨床實(shí)踐中將A-BRAVE試驗(yàn)結(jié)果與其他治療方案相結(jié)合。因?yàn)樵谶@項(xiàng)試驗(yàn)啟動(dòng)不久后，3期KEYNOTE-522試驗(yàn)就改寫了標(biāo)準(zhǔn)治療（新輔助帕博利珠單抗+化療用于cT1c和/或cN+ TNBC患者的標(biāo)準(zhǔn)治療）。而這項(xiàng)研究的設(shè)計(jì)尚未考慮這一臨床實(shí)踐變化。不過KEYNOTE-522試驗(yàn)尚未顯示出圍手術(shù)期聯(lián)合使用帕博利珠單抗后可以顯著改善OS，而這項(xiàng)試驗(yàn)證實(shí)了輔助avelumab方案的OS獲益。 

研究者之一、意大利帕多瓦大學(xué)Pier Franco Conte教授結(jié)合A-BRAVE試驗(yàn)中顯著改善的OS數(shù)據(jù)表示：“OS雖然是一個(gè)次要終點(diǎn)，但在一個(gè)選擇性強(qiáng)的患者群體中OS顯著延長且不良反應(yīng)小。這些數(shù)據(jù)可能挑戰(zhàn)目前的標(biāo)準(zhǔn)，并可能為所有因任何原因接受過新輔助化療（未聯(lián)合使用帕博利珠單抗）且在手術(shù)中存在侵襲性殘留病灶的患者提供一種選擇。” 

根據(jù)ASCO年會(huì)官網(wǎng)，今年有5000+摘要入選。而入選本次會(huì)議最新突破摘要（Late Breaking Abstract，LBA）的研究有81項(xiàng)，可掃描下方二維碼領(lǐng)取。

參考資料

[1] A-BRAVE trial: A phase III randomized trial with avelumab in early triple-negative breast cancer with residual disease after neoadjuvant chemotherapy or at high risk after primary surgery and adjuvant chemotherapy. ASCO 2024, abstract LBA500.

[2] A-BRAVE: Adjuvant Immunotherapy Prolongs Overall Survival in Patients With High-Risk Early-Stage TNBC. Retrieved June 3, 2024 from https://dailynews.ascopubs.org/do/a-brave-adjuvant-immunotherapy-prolongs-overall-survival-patients-high-risk-early-stage

[3] Schmid P, Cortes J, Pusztai L, et al. KEYNOTE-522 Investigators. Pembrolizumab for early triple-negative breast cancer. N Engl J Med. 2020; 382(9): 810-821.