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在今年ASCO年會前，再生元公布了 EGFR /CD28雙特異性抗體正在進行的臨床 I/II 期研究早期數據，結果顯示該藥物對晚期實體瘤患者的治療反應不盡如人意。 

截至2023年10月13日，共有94名患者參與了研究。其中，僅有1名患者實現了完全緩解，2名患者表現出部分緩解，而9名患者病情保持穩定。值得注意的是，一名肝轉移患者在研究截止日期之后達到了部分緩解。綜合來看，總體緩解率為20%，而疾病控制率為80%。

在安全性方面，幾乎所有患者都出現了治療引起的不良事件，35%的參與者出現了3級或4級不良事件。90%的患者出現了被認為與研究藥物相關的毒性，但這些副作用中只有7%為3級或4級。5%的患者因副作用退出研究。尚未出現與治療相關的死亡病例。 

除了EGFR/CD28，再生元還在研究多種 CD28 共刺激雙特異性抗體，包括 PSMA/CD28、MUC16/CD28與 Libtayo 的組合或與相應的 CD3 雙特異性抗體組合，在各種腫瘤中進行正在進行的 1 期試。 

無獨有偶，再生元此前曾被廣泛看好的PSMA/CD28（REGN5678）雙抗也在去年遭遇滑鐵盧。REGN5678聯合Libayo治療研究組發生了兩起免疫介導的患者死亡事件，因此暫停了該研究聯合治療組的患者招募。此前REGN5678正在開展單藥或聯合PD-1抑制劑Libayo治療前列腺癌的I期臨床試驗。 

作為CD28雙抗的領跑者，再生元也在探索不同的治療模式，包括與PD-1、CD3雙抗的聯用，然而目前兩款CD28雙抗進展均不順利，似乎也預示著再生元的雙抗之路并不平坦。 

再生元雙抗平臺

所有再生元公司的雙特異性抗體均設計為與天然性的人類抗體極為相似，并與兩個不同的靶標結合。它們源自再生元公司專有的新一代技術--VelocImmune，并使用該公司的Veloci-Bi平臺創建。這就可以創建沒有接頭或人工序列的雙特異性抗體。此外，使用與人類抗體藥物相似的方法，具有相似的藥代動力學來制造再生元雙特異性抗體。 

目前，在正在進行的針對多種血液癌癥和實體瘤的臨床試驗中，有多種Regeneron研究性雙特異性抗體。這些雙特征分為三類： 

1. CD3雙特異性抗體被設計為橋接T細胞和腫瘤細胞。在腫瘤部位，它們通過其CD3受體激活T細胞并促進T細胞殺死癌細胞。研究對象包括： 

● CD20/CD3（Odronextamab）用于非霍奇金B細胞淋巴瘤；

● 用于多發性骨髓瘤的BCMA/CD3（Linvoseltamab）；

● MUC16/CD3（REGN4018）用于卵巢癌。 

2. CD28共刺激雙特異性抗體也被設計為橋接T細胞和腫瘤細胞。在腫瘤部位，它們通過其CD28受體共同刺激T細胞，并可能與PD-1抑制劑和/或CD3雙特異性藥物協同作用。研究對象包括： 

● PSMA/CD28（REGN5678）與Libtayo聯合治療前列腺癌。 

● EGFR/CD28(REGN7075)與Libtayo聯合治療實體瘤。

3. 靶向腫瘤的雙特異性抗體旨在僅靶向癌細胞上的蛋白質。這樣，它們可能會影響各種信號通路，從而阻礙癌細胞生存和增殖的能力。研究對象包括：

● METxMET（REGN5093）用于由MET突變和/或擴增驅動的非小細胞肺癌。REGN5093靶向癌細胞上MET受體的兩個不同部分，以降解該受體并阻斷其觸發細胞增殖的能力。

CD3雙抗：有喜又有憂

Linvoseltamab是一款BCMA/CD3雙特異性抗體，采用了再生元獨有的全人源抗體技術VelocImmune和全長雙抗技術平臺VelociBi，與人體天然的抗體非常接近。該產品能夠將表達CD3的T細胞與多發性骨髓瘤細胞上的B細胞成熟抗原（BCMA）橋接，以促進T細胞活化和對癌細胞的殺傷。 

今年2月21日，再生元宣布，FDA已經同意優先審查linvoseltamab的生物制品許可申請（BLA），用于治療既往至少接受過三次治療的復發或難治性（R/R）多發性骨髓瘤（MM）患者。PDUFA日期為2024年8月22日。

該 BLA 主要基于一項linvoseltamab 治療 R/R MM I/II期關鍵性試驗（LINKER-MM1）數據。據2023年12月披露的試驗數據顯示，中位隨訪時間為11個月時，在1/2期臨床試驗（n=117）中接受劑量為200 mg的linvoseltamab治療的患者中觀察到客觀緩解率（ORR）為71%，46%達到完全緩解或更佳。2月初，歐洲藥品管理局受理了 linvoseltamab 在同一適應癥中的上市許可申請。 

在針對BCMA靶點的研發中， BCMA/CD3雙特異性抗體是近年來的一個研發熱點。近三年已有2個雙抗獲批上市，分別為輝瑞的Elrexfio®（Elranatamab，2023年在美國獲批）和強生的Tecvayli®（Teclistamab，2022年在法國、2023年在美國獲批）。 

FDA不僅對Elrexfio®和Tecvayli®給予了突破性療法和加速批準的特別通道，對于Linvoseltamab也是批準了快速通道和優先審評，可見FDA對于BCMA-CD3雙抗治療多發性骨髓瘤寄予了厚望。

BCMA-CD3雙抗也不負眾望，R/R MM接受雙抗治療的ORR為58%，Tecvayli®將這一數據提高到了62%。而在Linvoseltamab最新發布的數據中，ORR為71%，顯示出良好的治療效果。

與現有的BCMA雙抗產品相比，Linvoseltamab有更高的ORR和CR[3]，CRS比例接近或略低，給藥頻率低于其他上市產品。隨著進一步的臨床研究，Linvoseltamab有機會在多發性骨髓瘤的一線治療中為患者帶來更多的獲益，有望成為具有best-in-class潛力的R/R MM雙抗治療藥物。

BCMA/CD3雙抗Linvoseltamab即將撞線，無疑給再生元注入了一針及時的強心劑，然而CD20/CD3雙抗Odronextamab被FDA拒批，又給再生元當頭澆了一盆冷水。 

CD20/CD3雙特異性抗體已迎來爆發期。不足半年時間，FDA批準了三款雙抗的上市，分別是羅氏的Lunsumio（Mosunetuzumab）和Columvi（Glofitamab），以及艾伯維/Genmab的Epkinly（Epcoritamab）。但是近日FDA卻踩了"剎車"，拒絕批準第四款CD20/CD3雙抗Odronextamab的上市。 

拒絕的理由是驗證性臨床試驗未啟動，這是自2022年加速審批新政策推出后首次出現在FDA的CRL信函中的理由。通常藥企在獲得加速批準的情況下會采取拖延戰略，不按時完成驗證性臨床試驗。以前FDA也會采取靈活策略，不會強制要求企業完成。但是這次FDA向企業拖延說"NO"，拒絕批準上市。

Odronextamab是再生元基于專有的Veloci-Bi雙抗平臺構建開發的一款CD3/CD20雙特異性抗體，它可同時結合癌細胞上的CD20和T細胞上的CD3，從而促進局部T細胞活化和癌細胞殺傷。 

Odronextamab的監管之路充滿荊棘。除了此次上市被拒，早在2020年12月，Odronextamab部分臨床試驗就被FDA叫停，FDA要求再生元進一步降低3級細胞因子釋放綜合征（CRS）的發生率。此后，該公司不得不在臨床前修改試驗方案，該項禁令部分已于2021年5月解除。 

目前CD3雙抗在血液瘤治療方面已經取得了令人欣喜的突破，但在實體瘤方面仍待探索。卵巢癌組織相比其它實體瘤相對更加松散，是一種介于血液瘤和實體瘤之間的瘤種；此外，這類癌癥的一個重要特點是腫瘤浸潤T細胞相對較多。因此，廣泛認為卵巢癌這類特殊的"中間態"腫瘤可能是探索CD3雙抗實體瘤應用的一個優先選擇。

再生元的Ubamatamab就是一款MUC16/CD3雙抗，MUC16大約在80%~90%的卵巢癌患者中都有表達，Ubamatamab對卵巢癌患者顯示出優秀的療效和良好的安全性。一項1期試驗數據顯示，在既往接受過大量治療的卵巢癌患者中，Ubamatamab單藥治療帶來了很有前景的療效，并且安全性良好。研究結果顯示，在接受至少1劑20mg或更高劑量Ubamatamab治療的42名患者中，有14.3%的患者腫瘤大幅度縮小，57.1%的患者疾病得到控制，沒有進一步惡化。療效平均持續12.2個月。此外，23.8%的患者CA-125水平有所好轉。 

MET雙抗和ADC：未來可期

再生元開創性的開發了靶向MET的雙特異抗體，該抗體可以同時結合兩個不同的表位，并和MET抗原形成2+2型的復合物，較大的分子量促進了復合物的內吞，并且較大的分子量也促進了溶酶體對復合物的降解，進一步的防止了MET抗原再生回到細胞表面，從而展現了良好的抑制腫瘤的效果。在臨床前的研究中，無論是細胞水平還是動物水平，MET雙抗REGN5093多優于目前臨床中的抗體，目前該雙抗已經進入臨床。在REGN5093的劑量爬坡試驗中，在36位接受最高劑量藥物、帶有MET變異的晚期NSCLC患者中，有6位出現部分緩解。在這些出現部分緩解的病患中，有5位曾經接受過抗PD-1抗體的治療。 

在雙抗的基礎上，再生元還開發了METxMET雙抗ADC METxMET-M114（REGN5093-M114），該雙抗ADC采用了可以裂解的linker，可以在一定程度上避免因為溶酶體降解能力降低導致的耐藥性；另外一方面，該雙抗ADC采用了不具有旁觀者效應的M24毒素，這主要是因為MET在部分正常組織低表達，不具有旁觀者效應可以進一步提高雙抗ADC的安全性。臨床前研究表明，該抗體不僅對常規的MET高表達的腫瘤有效，而且對多種具有天然或者獲得性耐藥的腫瘤也具有良好的藥效，并且優于已經進入臨床3期的Telisotuzumab vedotin抗體；在安全性方面，該雙抗在大動物實驗中展現了良好的安全性及耐受性。目前，METxMET-M114（REGN5093-M114）針對非小細胞肺癌的臨床試驗已經進入2期。 

結語

在雙抗藥物開發方面，再生元雖然不如羅氏和強生那么強勢，但是依靠Veloci-Bi雙抗平臺正在走自己獨特的道路，相比于羅氏和強生在血液瘤中的深耕，再生元更多的關注實體瘤，目前再生元已經有多種雙抗療法在探索實體瘤的治療。雖然在前期的探索上遭遇到一些挫折，但再生元仍有多款頗具潛力的雙抗和多項組合療法進入臨床，而這些療法也許可以給實體瘤的治療帶來革命性的變化。

參考來源

1. Dimitris Skokos et al. A class of costimulatoryCD28-bispecific antibodies that enhance the antitumor activity ofCD3-bispecific antibodies. Sci. Transl. Med. 2020

2. Alice O. Kamphorst et al. Rescue of exhausted CD8 Tcells by PD-1 targeted therapies is CD28-dependent. Science.

3. John O. DaSilva, Katie Yang, Oliver Surriga et al. A Biparatopic Antibody-Drug Conjugate to Treat MET-Expressing Cancers, Including Those that Are Unresponsive to MET Pathway Blockade.AACR 2021