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繼FDA加速批準(zhǔn)Enhertu（德曲妥珠單抗，T-DXd，DS-8201）的泛癌種適應(yīng)癥后，這款靶向HER 2 的 ADC再次帶來(lái)驚喜。

2024年6月2日，ASCO年會(huì)上，Enhertu 又一項(xiàng)III 期 DESTINY-Breast 06研究結(jié)果公布。從發(fā)布的積極信息來(lái)看，Enhertu的適應(yīng)癥或許有望擴(kuò)展至HER2超低表達(dá)（ICH 1+/2+）/幾乎不表達(dá)（IHC 0）的轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者。

簡(jiǎn)單點(diǎn)說(shuō)，就是Enhertu的適用范圍有望進(jìn)一步擴(kuò)大。

從泛癌種到HER 2 更低表達(dá)，隨著不斷擴(kuò)大的適用范圍，2023年剛擊敗Kadcyla（T-DM1，恩美曲妥珠單抗）成為年度最暢銷的ADC藥物的Enhertu，或許有望在之后的幾年中再創(chuàng)高峰。

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DESTINY-Breast 06

DESTINY-Breast06是一項(xiàng)全球、隨機(jī)、開放標(biāo)簽的III期臨床試驗(yàn)。試驗(yàn)在亞洲、歐洲、北美、南美等多個(gè)地區(qū)招募了866名患者。患者群體中，包括713名HER 2 低表達(dá)（IHC 1+或2+/ISH-）轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者和153名HER 2 超低表達(dá)（IHC 0）轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者。

根據(jù)官網(wǎng)信息，這些患者在入組前均未接受過(guò)化療，且接受過(guò)至少兩種內(nèi)分泌治療。并且，如果患者接受過(guò)內(nèi)分泌治療聯(lián)合CDK4/6抑制劑，并且在一線治療后6個(gè)月內(nèi)出現(xiàn)疾病進(jìn)展，或者曾接受內(nèi)分泌治療作為輔助治療并在24個(gè)月內(nèi)出現(xiàn)疾病復(fù)發(fā)，這樣的患者也同樣符合入組條件。

這項(xiàng)III期臨床試驗(yàn)旨在評(píng)估Enhertu vs 化療（卡培他濱、紫杉醇、白蛋白紫杉醇）治療HR+、HER 2 低表達(dá)或HER 2 超低表達(dá)轉(zhuǎn)移性乳腺癌的療效與安全性。

試驗(yàn)的主要終點(diǎn)是通過(guò)盲法獨(dú)立中心審查（BICR）評(píng)估的HR陽(yáng)性、HER2低表達(dá)患者群體的無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）。

關(guān)鍵次要終點(diǎn)包括整體試驗(yàn)人群中（HER2-low 和 HER2-ultralow，即HER 2低表達(dá)和HER 2超低表達(dá)）根據(jù)BICR評(píng)估的PFS，HER 2 低表達(dá)患者群體和整體試驗(yàn)人群的總生存期（OS）。

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試驗(yàn)結(jié)果

研究的主要分析結(jié)果顯示，Enhertu在HR陽(yáng)性、HER2低表達(dá)患者中，與標(biāo)準(zhǔn)化療相比，患者無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）顯著改善，Enhertu將疾病進(jìn)展或死亡風(fēng)險(xiǎn)降低了38%（HR=0.62；95% CI：0.51-0.74；p<0.0001）。Enhertu組的中位PFS為13.2個(gè)月，而化療組為8.1個(gè)月。

在整體試驗(yàn)人群中，Enhertu與化療相比，疾病進(jìn)展或死亡風(fēng)險(xiǎn)降低了37%，中位PFS為13.2個(gè)月，而化療組為8.1個(gè)月（HR=0.63；95% CI：0.53-0.75；p<0.0001）。

此外，預(yù)先指定的探索性分析顯示，在HER2低表達(dá)和HER2超低表達(dá)患者中，PFS的臨床顯著改善一致。在HER2超低表達(dá)患者中，Enhertu將疾病進(jìn)展或死亡風(fēng)險(xiǎn)降低了22%，中位PFS為13.2個(gè)月，化療組為8.3個(gè)月（HR=0.78；95% CI：0.50-1.21）。在Enhertu組中觀察到13例完全緩解，包括9例HER2低表達(dá)患者。在HER2超低表達(dá)亞組中，Enhertu組有4例完全緩解，而在化療組中沒(méi)有觀察到完全緩解。

目前，試驗(yàn)的總生存期數(shù)據(jù)尚不成熟。但經(jīng)過(guò)中位18.6個(gè)月的隨訪，HER2低表達(dá)患者生存期有一定改善。

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DESTINY-Breast 04在前

但DESTINY-Breast 06的結(jié)果或許并不那么令人意外。

2022年，DESTINY-Breast 04結(jié)果公布。與DESTINY-Breast 06相比，DESTINY-Breast 04最顯著的區(qū)別是其并未納入HER2超低表達(dá)患者。據(jù)悉，DESTINY-Breast 04研究中入組的557例患者中，包括HR陽(yáng)性患者494例、HR陰性患者63例，所有患者均為HER2低表達(dá)狀態(tài)。基于 DESTINY-Breast 04 試驗(yàn)的結(jié)果，Enhertu 已在 60 多個(gè)國(guó)家獲批用于治療HER2 低表達(dá)乳腺癌成年患者。

Erica Mayer博士（乳腺癌專家，丹娜法伯癌癥研究所）表示，“DESTINY-Breast 06的結(jié)果令人振奮，但正如數(shù)據(jù)顯示的結(jié)果一樣，與傳統(tǒng)化療相比，Enhertu在治療中具有更顯著的具體毒性。” 并暗示這款藥可能并不適用于每一位患者。

根據(jù)披露信息，接受治療的所有患者中，有11.3%（49名）的患者發(fā)生了間質(zhì)性肺病(ILD)或肺炎，雖然大部分僅為1級(jí)或2級(jí)，但與對(duì)照組0.2%的2級(jí)ILD發(fā)生率相比，差異顯著。

值得注意的是，ILD是這款A(yù)DC藥物在試驗(yàn)中已知的安全隱患，早先同樣出現(xiàn)在DESTINY-Breast 04試驗(yàn)中，發(fā)生率為12.1%，由ILD導(dǎo)致的死亡率為0.8%。

前后對(duì)比而言，DESTINY-Breast 06的安全性結(jié)果與DESTINY-Breast 04并無(wú)明顯差異。

但相較之下，隨著應(yīng)用至更早期治療中，療效的確是有所降低。在DESTINY-Breast 04中，Enhertu實(shí)現(xiàn)了50%的PFS改善和36%死亡率降低。

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如何正確識(shí)別HER2低表達(dá)患者

目前，HER2表達(dá)水平通常通過(guò)免疫組化(IHC)來(lái)確定，主要是利用免疫化學(xué)染色組織，可視化目標(biāo)組織生物標(biāo)志物，然后通過(guò)顯微鏡觀察，根據(jù)細(xì)胞膜上染色的強(qiáng)度和比例對(duì)HER2表達(dá)水平進(jìn)行評(píng)估。一般分為以下四個(gè)等級(jí)：

IHC 0：無(wú)染色或膜染色＜10%的腫瘤細(xì)胞。
IHC 1+：弱膜染色在＞10%的腫瘤細(xì)胞中可見(jiàn)。
IHC 2+：不完全的、弱到中等強(qiáng)度的膜染色在＞10%的腫瘤細(xì)胞中，或者強(qiáng)膜染色在＜10%的腫瘤細(xì)胞中。
IHC 3+：強(qiáng)、完整膜染色在＞10%的腫瘤細(xì)胞中。

從上述等級(jí)定義也能夠想象到，在顯微鏡鏡頭下，IHC 1+和IHC 0 之間就是“能看到一點(diǎn)點(diǎn)微弱的膜染色”與“看不到”的區(qū)別，很微妙。

在肉眼觀察下，這種微妙的區(qū)別能否被觀察者正確捕捉到，不同觀察者間觀察精密度的差異如何避免，這對(duì)Enhertu的適應(yīng)癥在臨床治療中的拓展應(yīng)用來(lái)講的確是個(gè)難題。