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近期，全球細胞和基因療法（CGT）領域迎來系列進展。百時美施貴寶（Bristol Myers Squibb）嵌合抗原受體（CAR）T細胞療法Breyanzi再獲FDA加速批準，用于治療套細胞淋巴瘤（MCL）。原啟生物（Oricell Therapeutics）的CAR-T藥物OriCAR-017在治療復發/難治性多發性骨髓瘤的1期臨床試驗中表現亮眼，患者的總緩解率達100%。全球首款腫瘤浸潤淋巴細胞（TIL）療法再傳捷報，與PD-1抑制劑聯用一線治療晚期黑色素瘤的完全緩解率（CR）達30%。本文將節選其中部分重要進展做簡單介紹，僅供讀者參閱。

———?研發進展?———

◇ 百時美施貴寶宣布，美國FDA已批準其CAR-T細胞療法Breyanzi（lisocabtagene maraleucel；liso-cel）的擴展適應癥，用于既往接受過至少2線系統性療法的復發性或難治性套細胞淋巴瘤成人患者，包括曾接受過布魯頓酪氨酸激酶（BTK）抑制劑治療的患者。根據新聞稿，Breyanzi是首個獲美國FDA批準用于治療四種不同亞型非霍奇金淋巴瘤的CAR-T療法，使之能夠治療廣泛的B細胞惡性腫瘤患者群體。 

在支持Breyanzi此次獲批的臨床試驗中，根據2014 Lugano分類標準以及骨髓活檢確認，85.3%（58/68）的患者有緩解，67.6%（46/68）的患者達到CR。51.4%的緩解者在12個月時仍保持緩解，38.8%的緩解者在18個月時仍保持緩解。 

Breyanzi是一種靶向CD19抗原的自體CAR-T細胞療法，具有明確的組成和4-1BB共刺激域。它于2021年2月獲FDA批準，用于治療接受過兩種或以上系統治療的復發/難治性大B細胞淋巴瘤（LBCL）成人患者。Breyanzi在今年獲加速批準用以治療復發/難治性慢性淋巴細胞白血病（CLL）或小淋巴細胞淋巴瘤（SLL）、復發/難治性濾泡性淋巴瘤（FL）成人患者。 

◇ Iovance Biotherapeutics公司公布了其TIL療法Amtagvi（lifileucel）與PD-1抑制劑Keytruda（pembrolizumab）聯合用于一線治療晚期黑色素瘤的最新臨床數據。分析顯示，接受治療的晚期黑色素瘤患者獲得深度、持久的應答，患者的客觀緩解率達65%，CR率達30%。Iovance已經啟動3期臨床試驗TILVANCE-301，評估這一組合療法一線治療晚期黑色素瘤的效果。

Lifileucel是基于患者自身的腫瘤浸潤淋巴細胞構建的細胞療法，其可識別并靶向多種患者特異性新抗原，以介導腫瘤細胞死亡。Lifileucel在今年2月獲FDA加速批準用于治療晚期黑色素瘤。該療法是全球首款獲批的TIL療法，也是首款獲批治療實體瘤的T細胞療法，是細胞療法的又一里程碑。

◇ Kiromic BioPharma公司公布了其在研γ-δ T細胞（GDT）療法Deltacel（KB-GDT-01）用于治療IV期轉移性非小細胞肺癌（NSCLC）患者的1期臨床試驗的積極早期療效數據。該研究中，第二個隊列首名患者接受治療六周后的初步結果顯示，Deltacel在控制腫瘤生長方面具有有效性，并顯示出良好的安全性和耐受性。掃描顯示患者的疾病穩定，未發現新的轉移灶，腫瘤縮小了8.5%。此外，Deltacel治療使患者無需使用處方止痛藥，生活質量得到改善。 

Deltacel是一種同種異體細胞治療產品，由未經修飾的供體來源GDT組成。Deltacel旨在利用GDT的天然效力靶向實體瘤，最初的臨床開發重點是NSCLC（約占肺癌病例的80%至85%）。兩項臨床前研究的數據表明，Deltacel與低劑量放射治療相結合具有良好的安全性和有效性。 

◇ Be Biopharma公司宣布美國FDA批準了其潛在“first-in-class”的自體B細胞療法（BCM）BE-101的IND申請。BE-101旨在將人類FIX基因插入原代人類B細胞，從而表達可治療血友病B的活性FIX。在臨床前研究中，單次使用BE-101已被證明能夠提供具活性和持續的FIX水平。數據證實了表達FIX的BCM能夠在骨髓組織中按預期分布，并能在骨髓組織中長期穩定地定植。此外，BE-101的可重復給藥性也得到了證實，血漿FIX水平如預期增加。該公司計劃在2024年下半年啟動一項1/2期臨床試驗，以評估BE-101在中重度至重度血友病B成年患者中的安全性和初步療效。

◇ 原啟生物公布了其靶向GPRC5D的CAR-T藥物OriCAR-017治療復發/難治性多發性骨髓瘤的1期臨床試驗的2年長期隨訪結果。截至2024年1月16日的數據，所有（10名）患者對OriCAR-017治療應答良好，總緩解率為100.0%，嚴格完全緩解（sCR）率為80.0%，非常好的部分緩解率（VGPR）為20.0%。所有患者在第28天都達到了100%微小殘留病灶陰性率（MRD），且在第3個月得到進一步檢測確認為100%陰性。中位緩解持續時間（mDoR）為10.43個月；中位無進展生存期（mPFS）為11.37個月；中位總生存期（mOS）尚未達到。在高劑量組中（67%為BCMA CAR-T經治患者），其mDoR為17.23個月，mPFS為19.10個月。此外，OriCAR-017顯示良好的安全性和耐受性。

◇ 銳正基因公布了其體內基因編輯藥物ART001治療轉甲狀腺素蛋白淀粉樣變性（ATTR）患者的24周臨床安全性和藥效觀察結果。研究結果顯示，給藥后4周，高劑量組受試者外周TTR蛋白較基線即可平均下降90%以上；給藥24周后，高劑量組受試者ART001藥效穩定在90%以上，并初步顯示出一次性給藥即可獲得長期持續藥效的潛力。在安全性方面，10例受試者未發生輸注相關反應，未發生與藥物相關的嚴重不良事件或嚴重不良反應，也未見肝毒性和免疫毒性。在脫靶編輯方面，ART001在人體細胞實驗中，即使超過飽和劑量近80倍，都檢測不到脫靶編輯。

ART001注射液為銳正基因自主研發，以脂質納米顆粒（LNP）作為遞送載體，將靶向TTR基因的基因編輯組件遞送至肝臟，安全特異地編輯TTR基因，阻斷TTR蛋白的表達，從而避免產生淀粉樣物質異常沉積。

———?融資、合作、M&A?———

◇ Anocca公司與Shinobi Therapeutics公司宣布建立戰略合作伙伴關系，將Shinobi公司專有的免疫逃避iPS-T細胞平臺結合由Anocca公司發現并驗證的新型候選T細胞受體（TCR），開發一類用于治療實體瘤的新型現貨型同種異體TCR工程iPS-T細胞療法（TCR-iPS-T）。

Shinobi公司的“Katana”技術能以即插即用的方式將抗原靶向TCR和/或CAR構建體有效地導入其免疫逃避iPS-T細胞。Anocca開發了一種獨特的發現平臺，利用可編程的人體細胞能夠重建和操縱T細胞免疫，并提供高度特異性、可臨床應用的TCR候選庫，用于治療實體瘤。

參考資料
[1] Be Biopharma Announces FDA Clearance of IND Application for BE-101 in Hemophilia B. Retrieved May 31, 2024, from https://www.businesswire.com/news/home/20240528592948/en

[2] Kiromic BioPharma Reports Favorable Results at Six Weeks from Fourth Patient in Deltacel-01 Clinical Trial. Retrieved May 31, 2024, from https://www.businesswire.com/news/home/20240529675813/en

[3] U.S. Food and Drug Administration Approves Bristol Myers Squibb’s Breyanzi as a New CAR T Cell Therapy for Relapsed or Refractory Mantle Cell Lymphoma. Retrieved May 30, 2024 from https://news.bms.com/news/details/2024/U.S.-Food-and-Drug-Administration-Approves-Bristol-Myers-Squibbs-Breyanzi-as-a-New-CAR-T-Cell-Therapy-for-Relapsed-or-Refractory-Mantle-Cell-Lymphoma/default.aspx

[4] Iovance Biotherapeutics Announces Clinical Data in Frontline Advanced Melanoma at ASCO 2024 Annual Meeting. Retrieved May 24, 2024 from https://ir.iovance.com/news-releases/news-release-details/iovance-biotherapeutics-announces-clinical-data-frontline

[5] 2024 ASCO: 原啟生物OriCAR-017 口頭報告摘要公布. Retrieved May 24 , 2024, from https://mp.weixin.qq.com/s/P7tofaL9SRqyv3zCJJcv6Q

[6] 中國首個進入IIT臨床研究的體內基因編輯產品銳正基因ART001將發布最新24周臨床研究數據. Retrieved May 27 , 2024, from https://mp.weixin.qq.com/s/sD4xW6CJ8vamEK88IfckTQ

[7] Anocca AB and Shinobi Therapeutics Announce Strategic Partnership to Develop Allogeneic TCR-T Cell Therapies in Oncology. Retrieved May 31, 2024 from https://www.globenewswire.com/news-release/2024/05/30/2890550/0/en/Anocca-AB-and-Shinobi-Therapeutics-Announce-Strategic-Partnership-to-Develop-Allogeneic-TCR-T-Cell-Therapies-in-Oncology.html