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今日，阿斯利康（AstraZeneca）在歐洲動脈粥樣硬化學會（EAS）公布其在研口服PCSK9抑制劑AZD0780于1期臨床試驗中取得積極結果。當AZD0780與他汀類藥物瑞舒伐他汀（rosuvastatin）聯用時，可降低患者低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）水平近80%。AZD0780已在今年1月進入2b期臨床試驗用于治療血脂異常患者。

血漿中LDL-C水平升高是心血管疾病的主要風險因素，估計每年導致全球約260萬人死亡。盡管目前有多種獲批療法，但全球血脂異常負擔仍在增加。超過70%的動脈粥樣硬化性心血管疾病（ASCVD）患者仍未達到其LDL-C目標值，因此高風險患者對于更多樣化和更有效治療方案的需求仍未得到滿足。

此次公布的1期試驗旨在評估AZD0780作為單藥及與瑞舒伐他汀聯合使用時，對未經治療的高膽固醇血癥患者血漿中LDL-C水平的藥效學、藥代動力學、安全性及耐受性。受試者每天服用安慰劑、30毫克或60毫克AZD0780（每組n=15）持續四周。另一隊列則包括35名受試者持續服用20毫克瑞舒伐他汀三周，然后服用30毫克AZD0780或安慰劑，持續四周。 

分析顯示，在未經治療的高膽固醇血癥患者中，AZD0780在基于瑞舒伐他汀治療的基礎上，顯示出52%（95% CI：-57，-45）的LDL-C水平顯著下降，與基線相比患者的LDL-C總體下降幅度達78%。此外，比較進食與空腹服藥的初步數據表明AZD0780對進食具有靈活性。未報告嚴重不良事件，AZD0780顯示良好的耐受性。 

AZD0780是一種口服、潛在“first-in-class"的PCSK9小分子抑制劑，開發用于治療無法通過他汀類藥物控制的血脂異常患者。 

PCSK9是一個經過臨床驗證用于降低LDL-C水平的靶點。PCSK9蛋白的作用是抑制低密度脂蛋白受體（LDLR）的回收和再利用。因此，降低PCSK9蛋白的水平可以讓更多LDL受體回到肝細胞表面，與更多LDL結合，將它們從血液中清除。

目前，靶向PCSK9以降低膽固醇的開發管線主要可分為兩個大方向。第一大類為口服小分子，以阿斯利康的AZD0780與默沙東（MSD）的MK-0616為代表。MK-0616是一種與PCSK9結合并抑制PCSK9與LDLR相互作用的大環分子，可通過每日片劑形式給藥。在一項2b期臨床試驗中，高膽固醇血癥患者隨機接受4種不同劑量（6 mg-30 mg）的MK-0616或安慰劑的治療。試驗結果顯示，在第8周，所有劑量的MK-0616與安慰劑相比，均顯著降低患者的LDL-C。降低幅度為41.2%（6 mg）到60.9%（30 mg）。患者在服藥兩周后療效就接近峰值，并且在為期8周的治療中得到維持。目前，MK-0616已進入3期臨床研究階段。去年年底，默沙東在中國啟動了MK-0616的兩項國際多中心3期臨床研究，針對適應癥包括動脈粥樣硬化、高膽固醇血癥。值得一提的是，該療法獲選為獵藥人網站（drughunter.com）2023年度十大“明星”小分子之一。

另一類PCSK9靶向療法則是利用基因編輯方式來抑制PCSK9的表達，這類療法有望做到一次給藥，長期維持患者低膽固醇的目標。Verve Therapeutics所開發的在研單堿基編輯器VERVE-101便是其中一例。在2023年11月所公布VERVE-101的1期試驗數據顯示，接受高劑量治療的一位受試者在半年內維持了55%的LDL-C降低，這也是人體內基因編輯的首次概念驗證。VERVE-101預計將在2024年下半年公布更多數據，而同樣靶向PCSK9但與VERVE-101設計不同的VERVE-102將在2024年上半年啟動1期臨床試驗。 

諾華（Novartis）所開發的PCSK9靶向siRNA療法Leqvio（inclisiran）在單次注射后的基因沉默效果亦顯示可維持長達半年。去年8月所公布的ORION-8臨床3期試驗長期數據顯示，每年兩次給藥Leqvio加上他汀類藥物治療，可使ASCVD、ASCVD或雜合體家族性高膽固醇血癥（HeFH）風險增加患者的LDL-C持續降低超過6年。此外，RNAi療法初創公司圣因生物的主打產品SGB-3403也已在中國和澳大利亞進入臨床試驗階段。SGB-3403是一種靶向肝細胞PCSK9的siRNA-GalNAc結合物，采用了圣因生物的新一代GalNAc偶聯技術遞送到肝臟細胞，通過RNAi抑制肝臟PCSK9蛋白的合成。