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5月14日，拜耳在公布2024年Q1業績時透露，已終止Zaberdosertib（BAY 1834845）治療特應性皮炎的II期臨床。

Zaberdosertib是一款靶向白細胞介素-1受體相關激酶4（IRAK4）的小分子抑制劑，于2017年2月首次啟動I期臨床試驗。在健康男性受試者中進行的I期研究結果顯示，Zaberdosertib可以顯著抑制咪喹莫特乳膏誘導的皮膚炎癥反應，也可以顯著降低血清IL-6和TNF-α水平，并抑制C反應蛋白、降鈣素原和IL-8對脂多糖誘導的炎癥反應的應答。

無獨有偶，早在2022年8月，制藥巨頭輝瑞宣布終止IRAK4小分子抑制劑PF-06650833的開發，因為基于臨床三期試驗REALM-DCM的中期分析表明該試驗在不太可能達到其主要臨床終點。

IRAK4：炎癥性疾病的熱門靶點

IRAK4（白細胞介素-1受體相關激酶4)是人體IRAK激酶家族同工酶之一，在蛋白質磷酸化以及細胞信號轉導中發揮了重要作用。它接收來自上游toll樣受體家族（TLRs）以及白細胞介素-1型受體家族(IL-1R)的信號，對其下游的NF-κB以及JNK信號通路進行激活，對人類的炎癥反應和腫瘤具有重要作用。IRAK4蛋白同時具有激酶活性以及支架功能，因此利用降解劑對其進行降解能同時阻斷IRAK4的激酶功能以及支架功能，從而實現對信號通路的完全抑制，發揮良好的抗炎和抗腫瘤活性。

IRAK4 分子在TLRs/IL-1R 介導的信號通路的作用，除了經典的激活下游NF-κB 及AP-1 轉錄因子、誘導炎癥因子、細胞因子、趨化因子的表達外，另外也有研究發現， IRAK4過表達可以增強LPS 誘導的NADPH 氧化酶活性，誘導下游的p38 MAPK 的信號轉導。這就將IRAK4 分子的生物學功能進一步擴展，不僅僅是限制在TLRs /IL-1R 介導的信號通路中，更是廣泛參與了細胞內反應的網絡性調節。目前，開發IRAK4為靶點的抗炎癥和腫瘤研究藥物方向以對IRAK4的產生抑制作用的小分子藥物為主，藥物類型除針對IRAK4的單靶點或多靶點抑制劑以外，PROTAC也是一個重要方向。

IRAK4研發：吉利德領跑小分子抑制劑，賽諾菲押注PROTAC

IRAK4作為TLRs/IL-1Rs 級聯信號通路中第一個激酶，因此在免疫疾病治療領域被認為是一個非常具有潛力的藥物靶點。在模式動物中敲除或降低IRAK4活性，能夠緩解小鼠免疫性疾病，包括感染性休克，系統性紅斑狼瘡，急性肝損傷，心血管疾病及阿爾茨海默。 

目前，針對IRAK4的抑制劑尚未獲批。臨床開發方面，目前多家公司積極布局該靶點藥物開發，分子類型主要為小分子抑制劑。其中吉利德、Curis、Kymera等項目均處于2期臨床，國內朗來科技、正大天晴緊隨其后也已推進至2期臨床。其中Kymera的KT-474是首個針對IRAK4靶點的PROTAC藥物，也有兩個適應癥也處于2期臨床，近期備受關注。另外，國內領泰生物的IRAK4降解劑LT-002是繼Kymera的KT-474之后向FDA提交IND申請的國內首創、全球第二的IRAK4蛋白降解劑，同樣值得期待。

GS-5718

GS-5718 是吉利德開發的一種有效的、選擇性的IRAK4抑制劑，正在臨床開發用于治療炎癥性疾病。目前吉利德已經結束了GS-5718對炎癥性腸病和類風濕性關節炎治療的早期評估工作，這使得GS-5718只在系統性紅斑狼瘡中繼續開發。值得一提的是，吉利德執行選擇權引進Nurix Therapeutics的IRAK4蛋白降解劑項目NX-0479，印證了IRAK4領域和蛋白降解藥物在該領域的臨床潛力。

Emavusertib

Emavusertib （CA-4948）是由Curis 開發的IRAK4 激酶抑制劑，在2021年6月舉行的歐洲血液學協會2021 虛擬大會（EHA）上展示了在急性髓細胞性白血病（AML）和骨髓增生異常綜合征（MDS）的1/2期臨床更新數據，包括基線原始細胞計數升高的9名可評估患者中有8名骨髓原始細胞減少，且觀察到四種客觀緩解等重要研究成果。然而在2022年4月，在研究不同劑量的口服 emavusertib與阿扎胞苷或維奈托克聯合用于復發或難治性AML或高風險骨髓增生異常的患者的試驗中，由于一名患者因多種疾病死亡，FDA要求暫停新參與者的招募。4個月之后，在審查Curis公司提交的Emavusertib的綜合數據后，FDA解除了對Emavusertib的I/II期TakeAim Lymphoma研究的部分臨床暫停。

KT-474

KT-474 是Kymera研發的一種潛在的first-in-class的IRAK4降解劑，正在開發用于治療TLR/IL-1R驅動的免疫炎癥性疾病，例如特應性皮炎、化膿性汗腺炎、類風濕性關節炎等。與靶向單一細胞因子的單克隆抗體相比，KT-474旨在更廣泛地阻斷TLR/IL-1R介導的炎癥，通過消除 IRAK4的激酶和支架功能來實現通路抑制。2020年7月，Kymera 曾與賽諾菲達成多項計劃的戰略合作，獲得1.5億美元的預付款，并可能獲得超過20億美元的潛在開發、監管和銷售里程碑，以及可觀的特許權使用費；賽諾菲承諾將共同推進KT-474到2期臨床研究。

去年11月，Kymera公司宣布KT-474的1期臨床試驗取得積極結果，且發表于Nature Medicine。目前賽諾菲正在進行阿爾茨海默病和化膿性汗腺炎的2期KT-474研究，并于2023年10月給第一位化膿性汗腺炎患者服用。兩項試驗的研究完成日期預計在2025年第一季度。 

結語

盡管輝瑞、拜耳的失利讓其他處于IRAK4研發的企業壓力陡增，同時也提示這一領域新藥開發面臨較大的挑戰，但這并未打消入局藥企的積極性和信心，特別是PROTAC技術的加持使這一領域再次煥發生機。IRAK4靶點仍被認為是最有前景和潛力的靶點之一，不到最后關頭誰也不愿輕言放棄。

參考來源

1. Su, L. C., Xu, W. D., & Huang, A. F. (2020). IRAK family in inflammatory autoimmune diseases. Autoimmunity reviews, 19(3), 102461.
2. Wang, Z., Wesche, H., Stevens, T., Walker, N., & Yeh, W. C. (2009). IRAK-4 inhibitors for inflammation. Current topics in medicinal chemistry, 9(8), 724-737.
3. Singer, J. W., Fleischman, A., Al-Fayoumi, S., Mascarenhas, J. O., Yu, Q., & Agarwal, A. (2018). Inhibition of interleukin-1 receptor-associated kinase 1 (IRAK1) as a therapeutic strategy.Oncotarget, 9(70), 33416-33439.
4. 各企業官網