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近日，Nuvalent公司宣布，美國FDA已授予其在研腦滲透性ALK抑制劑NVL-655突破性療法認定（BTD），用于治療先前接受過兩種或兩種以上ALK酪氨酸激酶抑制劑（TKI）治療的局部晚期或轉移性ALK陽性非小細胞肺癌（NSCLC）患者。

ALK重排在轉移性NSCLC中發生率高達約5%，而在這類患者中，有多達40%在確診時發現伴有腦轉移。約50%的患者在接受目前可用的第一代或第二代ALK TKI治療后出現耐藥突變。對于之前接受過兩種或兩種以上ALK TKI治療的患者，目前尚無明確的標準治療方案。 

NVL-655獲授予BTD主要是基于NVL-655在1/2期臨床試驗ALKOVE-1的1期部分中，對接受過大量治療的晚期ALK陽性NSCLC患者的初步安全性和活性積極結果。

截至2023年8月8日，共有93名患者接受了每日一次的NVL-655治療，劑量從15 mg到200 mg不等，其中應答可評估的ALK陽性NSCLC患者共51位。接受所有劑量治療的ALK陽性NSCLC患者的客觀緩解率（ORR）達39%（n=20/51），其中具有中樞神經系統（CNS）轉移史患者的ORR達到52%（n=15/28）。值得一提的是，腫瘤帶有任何ALK耐藥突變患者的ORR達54%（n=15/28），其中腫瘤帶有常見ALK耐藥突變G1202R患者的ORR高達71%（n=12/17）。此外，還觀察到了NVL-655具有CNS活性的早期指標。

安全性方面，NVL-655的耐受性良好，治療相關不良事件一般較輕。僅有2%患者因治療伴發不良事件（TRAE）停止接受治療。

ALKOVE-1試驗2期部分的招募工作正在進行中，該公司預計將在2024年下半年的醫學會議上分享該試驗的最新數據。 

NVL-655是一種新型、具有腦部滲透性的潛在“best-in-class”ALK選擇性抑制劑，旨在克服目前可用ALK抑制劑所觀察到的局限性。NVL-655被設計用于對抗已對第一代、第二代及第三代ALK抑制劑產生耐藥的腫瘤，包括具有單一或復合治療后出現的ALK突變（如G1202R）的腫瘤。此外，NVL-655針對CNS的滲透性進行了設計，以改善腦轉移患者的治療選擇，并避免抑制結構相關的肌球蛋白受體激酶（TRK）家族。這些特性有可能避免雙重TRK/ALK抑制劑與CNS相關的不良事件，并為患者在所有治療線中提供深入持久的應答。NVL-655已獲得孤兒藥資格用以治療ALK陽性的NSCLC患者。

除了開發針對ALK陽性腫瘤的小分子藥物，Nuvalent旗下管線還包含ROS1靶向抑制劑zidesamtinib（NVL-520）。NVL-520是一種創新、選擇性、具腦滲透性的ROS1抑制劑，設計用以治療那些對現有ROS1抑制劑具抗性的癌癥，例如那些帶有G2032R、S1986Y/F、L2026M或D2033N突變的腫瘤。由于NVL-520具腦滲透性，因此具潛力改善那些腫瘤轉移至腦部患者的治療。在2022年11月所公布的ARROS-1臨床1/2期試驗入組了那些帶有ROS1陽性的NSCLC與其他實體瘤患者入組，這些患者之前曾接受過前期治療。分析顯示，該療法展現出良好的安全性，且在所有可評估的患者中，有48%（10/21）達成部分緩解（PR），有76%（16/21）仍于試驗中持續接受治療。100%（3/3）具有可測量（>10 mm）中樞神經系統轉移的病患達成顱內部分緩解。目前NVL-520已進入該試驗2期部分的病患招募階段。

Nuvalent的另一款極具前景的在研腦滲透性小分子是人類表皮生長因子受體2（HER2）選擇性TKI療法NVL-330。該療法被設計靶向帶有HER2外顯子20框內缺失（ in-frame deletions）、插入或重復的腫瘤。目前該療法處IND-enabling階段，預計在2024年啟動1期臨床試驗。