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近期，國(guó)際權(quán)威期刊Nature同日上線(xiàn)了兩篇關(guān)于WRN抑制劑研發(fā)的論文，其中一篇介紹了拜耳（Bayer）旗下Vividion Therapeutics公司的VVD-133214（也稱(chēng)為RO7589831）的發(fā)現(xiàn)過(guò)程，另一篇介紹了諾華（Novartis）的HRO761的發(fā)現(xiàn)過(guò)程。這兩篇論文也引起了行業(yè)對(duì)“WRN”這個(gè)“合成致死”新靶點(diǎn)的關(guān)注。

“合成致死”是指兩個(gè)非致死基因同時(shí)被抑制，導(dǎo)致細(xì)胞死亡的現(xiàn)象。PARP抑制劑是全球首個(gè)利用合成致死理論成功研發(fā)并在臨床實(shí)踐中取得成功的藥物。從2014年首款PARP抑制劑獲FDA批準(zhǔn)到現(xiàn)在，已有近10年的時(shí)間，但目前尚無(wú)針對(duì)其他靶點(diǎn)的“合成致死”藥物獲批。

當(dāng)前科學(xué)家們正在探索一些新型的“合成致死”靶點(diǎn)，以期給更多癌癥患者帶來(lái)新的治療選擇，Werner綜合征RecQ解旋酶（WRN）就是被看好的靶點(diǎn)之一。據(jù)不完全統(tǒng)計(jì)，全球已有十幾款WRN抑制劑在開(kāi)發(fā)中。作為合成致死新靶點(diǎn)，WRN與疾病之間有著怎樣的聯(lián)系？靶向WRN的藥物又有望治療哪些癌癥患者？全球有哪些管線(xiàn)正在開(kāi)發(fā)？本文將結(jié)合公開(kāi)資料帶大家一起來(lái)了解下。

——?合成致死新靶點(diǎn)：WRN?——

WRN是DNA解旋酶RecQ家族的成員之一，與常染色體隱性遺傳病布魯姆綜合征等遺傳性疾病或早衰癥都有密切關(guān)系。DNA解旋酶是一類(lèi)在DNA或RNA復(fù)制過(guò)程中起到催化雙鏈DNA或RNA解開(kāi)的生物酶，參與了DNA復(fù)制、修復(fù)、轉(zhuǎn)錄、重組以及端粒的維持等細(xì)胞代謝過(guò)程，在維持染色體的穩(wěn)定性中具有重要的作用。

WRN還是RecQ家族成員中唯一具有解旋酶和核酸外切酶活性的多功能酶，兩者既獨(dú)立又相互協(xié)同，以分解多種DNA底物。研究發(fā)現(xiàn)，WRN參與了很多生物學(xué)過(guò)程，包括DNA損傷修復(fù)、端粒維持、自噬、基因組維護(hù)等。

2019年，發(fā)表于Nature等期刊的一系列研究發(fā)現(xiàn)，WRN和微衛(wèi)星不穩(wěn)定性（MSI）癌癥之間具有“合成致死”的關(guān)系。

——?微衛(wèi)星不穩(wěn)定性癌癥是什么？?——

在介紹WRN和MSI癌癥的關(guān)系前，讓我們先來(lái)了解下它的搭檔——MSI癌癥。

MSI是一種癌細(xì)胞中由錯(cuò)配修復(fù)（MMR）受損或缺陷導(dǎo)致的、出現(xiàn)新的微衛(wèi)星等位基因的現(xiàn)象，可以導(dǎo)致癌細(xì)胞基因進(jìn)一步紊亂和突變，從而促進(jìn)癌癥的發(fā)生、發(fā)展，是公認(rèn)的重要致癌途徑之一。微衛(wèi)星也稱(chēng)為短串聯(lián)重復(fù)或簡(jiǎn)單序列重復(fù)，約占基因組的3%[1]。 

根據(jù)出現(xiàn)頻率，MSI可分為高微衛(wèi)星不穩(wěn)定性（MSI-H）、低微衛(wèi)星不穩(wěn)定性（MSI-L）和微衛(wèi)星穩(wěn)定性（MSS）3種類(lèi)型。研究顯示，MSI存在于20多種不同類(lèi)型的癌癥中，在大約3%的癌癥中觀察到，全球每年確診數(shù)十萬(wàn)例[2]。MSI結(jié)直腸癌是最早被發(fā)現(xiàn)的MSI癌癥，有5%-15%患者是MSI結(jié)直腸癌[3]。此外，在約22%的胃癌[4]、30%的子宮內(nèi)膜癌[5]、12%的卵巢癌[6]，以及腎上腺皮質(zhì)癌、淋巴瘤和白血病[7]等惡性腫瘤中，也都能檢測(cè)到MSI。

相比于MSS癌癥患者，臨床研究顯示，MSI癌癥患者手術(shù)治療后表現(xiàn)出更好的免疫反應(yīng)、抑制癌細(xì)胞生長(zhǎng)的能力以及良好的預(yù)后。不過(guò)，轉(zhuǎn)移性MSI-H患者的預(yù)后并不理想，很多患者出現(xiàn)對(duì)化療耐藥和對(duì)免疫治療的反應(yīng)率低等情況。目前這類(lèi)患者仍存在巨大的未滿(mǎn)足醫(yī)療需求。

——?WRN與它的“合成致死”搭檔?——

2019年，英國(guó)Wellcome Trust Sanger Institute和美國(guó)Broad研究所的兩個(gè)研究團(tuán)隊(duì)各自通過(guò)敲除癌細(xì)胞中的特定基因，然后觀察癌細(xì)胞的生存和健康狀況，借此發(fā)現(xiàn)對(duì)癌癥生存起到關(guān)鍵性作用的基因。兩個(gè)研究團(tuán)隊(duì)都不約而同地發(fā)現(xiàn)了一個(gè)編碼WRN的基因?qū)哂蠱SI-H特征的癌癥生存至關(guān)重要。 

進(jìn)一步分析發(fā)現(xiàn)，DNA錯(cuò)配修復(fù)缺陷的MSI癌細(xì)胞在敲除WRN基因或耗盡WRN蛋白后，會(huì)損害MSI細(xì)胞的活力，引起細(xì)胞周期停滯、DNA損傷、有絲分裂缺陷、染色體破碎和凋亡，而且WRN缺失減少了移植MSI細(xì)胞小鼠的異種移植瘤生長(zhǎng)和腫瘤形成。

引人注目的是，當(dāng)通過(guò)RNA干擾技術(shù)對(duì)多種MSI細(xì)胞和MSS細(xì)胞同時(shí)進(jìn)行WRN的基因沉默后發(fā)現(xiàn)，MSI細(xì)胞在WRN沉默后，細(xì)胞發(fā)生明顯凋亡，而MSS細(xì)胞并沒(méi)有觀察到細(xì)胞凋亡現(xiàn)象。而且，重新引入缺失MMR成分的MSI細(xì)胞的遺傳拯救實(shí)驗(yàn)未能挽救合成致死關(guān)系。

此外，使用解旋酶結(jié)構(gòu)域、核酸外切酶結(jié)構(gòu)域或兩者的功能缺失突變，解析WRN的各種酶活性時(shí)發(fā)現(xiàn)，MMR缺陷的合成致死相互作用僅與WRN解旋酶活性相關(guān)。當(dāng)MSI細(xì)胞中WRN解旋酶活性喪失時(shí)，與MSI的合成致死作用才被激活。

在MSI-H細(xì)胞中，DNA損傷修復(fù)功能高度活躍，幾乎不存在內(nèi)源性雙鏈斷裂；當(dāng)沉默WRN后，細(xì)胞內(nèi)特定基因組位點(diǎn)出現(xiàn)大量雙鏈斷裂，進(jìn)而導(dǎo)致細(xì)胞周期停滯、基因組不穩(wěn)定和細(xì)胞凋亡。 

一系列的研究和實(shí)驗(yàn)不僅揭示了MSI-H癌細(xì)胞維持基因組穩(wěn)定性的WRN依賴(lài)性分子機(jī)制，而且還表明WRN合成致死關(guān)系是通過(guò)MMR功能障礙的突變后果而不是通過(guò)MMR本身缺陷發(fā)展的，WRN可能是MSI-H癌癥精準(zhǔn)治療的有效靶點(diǎn)之一。

——?10余款WRN抑制劑正在開(kāi)發(fā)中?——

隨著WRN可能是MSI癌癥合成致死新靶點(diǎn)的發(fā)現(xiàn)，基于靶向MSI癌癥的WRN抑制劑的研發(fā)也引起了科研人員和藥物研發(fā)人員的興趣。公開(kāi)資料顯示，全球目前還沒(méi)有直接靶向人類(lèi)DNA或RNA解旋酶的獲批藥物，但有十幾款WRN抑制劑處在研發(fā)階段，其中進(jìn)展最快的是開(kāi)頭提到的拜耳的VVD-133214和諾華的HRO761。

VVD-133214是一款WRN共價(jià)變構(gòu)抑制劑，能夠選擇性地與WRN上的C727位點(diǎn)結(jié)合，具有低微摩爾范圍WRN解旋酶抑制活性。研究發(fā)現(xiàn)，VVD-133214可通過(guò)共價(jià)抑制WRN，導(dǎo)致MSI-H細(xì)胞中廣泛的雙鏈DNA斷裂、核腫脹和細(xì)胞死亡，但在微衛(wèi)星穩(wěn)定的細(xì)胞中則不會(huì)。而且，VVD-133214在小鼠中耐受良好，并在多個(gè)MSI-H結(jié)直腸癌細(xì)胞系和患者來(lái)源的異種移植模型中導(dǎo)致穩(wěn)健的腫瘤消退[8]。

在荷瘤小鼠的體內(nèi)研究中，VVD-133214能抑制WRN殺死MSI型腫瘤，每天一次口服5mg/kg或更高劑量的VVD-133214，即可導(dǎo)致腫瘤內(nèi)接近完全的靶點(diǎn)結(jié)合。此外，在7個(gè)不同的MSI-H結(jié)直腸癌患者來(lái)源腫瘤異種移植（PDX）模型中進(jìn)行的抗腫瘤活性測(cè)試顯示，VVD-133214每日20mg/kg的口服劑量，成功減少了6個(gè)PDX模型中的腫瘤負(fù)擔(dān)；而且在來(lái)自同一位患者不同治療階段的2種PDX模型中，也顯示出了不錯(cuò)的抗腫瘤療效。

2023年VVD-133214獲FDA批準(zhǔn)開(kāi)展1期臨床試驗(yàn)，評(píng)估其單藥治療MSI和/或缺陷錯(cuò)配修復(fù)晚期實(shí)體瘤的安全性、耐受性、藥代動(dòng)力學(xué)、藥效學(xué)和初步抗腫瘤活性。

諾華的HRO761是一款非共價(jià)別構(gòu)WRN抑制劑，可在D1和D2解旋酶結(jié)構(gòu)域的界面上變構(gòu)結(jié)合，從而將WRN鎖定在非活性構(gòu)象中。HRO761還以劑量依賴(lài)的方式誘導(dǎo)WRN降解，激活DNA損傷反應(yīng)并誘導(dǎo)p53靶基因。

臨床前研究結(jié)果顯示，每日口服HRO761在異種移植物（CDX）和PDX模型中均顯示出有效性。對(duì)SW48細(xì)胞來(lái)源的CDX測(cè)試結(jié)果顯示，每日口服一次20mg/kg的HRO761可導(dǎo)致腫瘤停滯。通過(guò)監(jiān)測(cè)動(dòng)物體重推斷HRO761沒(méi)有毒性。

此外，在不同MSI適應(yīng)癥的CDX和PDX模型中進(jìn)行的大規(guī)模體內(nèi)篩選結(jié)果顯示，所有適應(yīng)癥的疾病控制率約為70%，疾病穩(wěn)定率為35%，部分緩解率為30%，完全緩解率為9%[9]。而且，體外聯(lián)合伊立替康可加深對(duì)HRO761的敏感性，并在MSI-H結(jié)直腸癌細(xì)胞系中獲得更持久的應(yīng)答。

2024年1月，HRO761在中國(guó)獲得臨床試驗(yàn)?zāi)驹S可，擬開(kāi)發(fā)治療晚期不可切除或轉(zhuǎn)移性MSI-H或錯(cuò)配修復(fù)缺陷型實(shí)體瘤。此外，HRO761在美國(guó)、韓國(guó)、日本等地也開(kāi)展了1期臨床研究，評(píng)估其單藥或聯(lián)合替雷利珠單抗或伊立替康，用于MSI-H或錯(cuò)配修復(fù)缺陷腫瘤的安全性、推薦劑量以及初步抗腫瘤活性。

除以上進(jìn)入臨床階段的藥物外，公開(kāi)信息顯示，全球還有10多款靶向WRN的藥物處于臨床前階段，如英矽智能的SM9432A和ISM2196、勤浩醫(yī)藥的GH1581、先聲再明的ZM-3329和浦合醫(yī)藥的PH027等等。此外，葛蘭素史克（GSK）、Eikon Therapeutics公司、Syros Pharmaceuticals公司和Nimbus Therapeutics公司等也有研究該靶點(diǎn)。

未來(lái)和挑戰(zhàn)

總體而言，WRN在DNA修復(fù)途徑上是一個(gè)很重要的蛋白，許多錯(cuò)配修復(fù)存在缺陷的MSI-H癌細(xì)胞生存都依賴(lài)于WRN活性。作為合成致死的一個(gè)新興靶點(diǎn)，針對(duì)WRN的藥物研發(fā)正在穩(wěn)步推進(jìn)，WRN抑制劑有望成為治療MSI-H癌癥的潛在藥物。 

然而這一領(lǐng)域的開(kāi)發(fā)尚處于早期階段，開(kāi)發(fā)出適用于臨床的藥物仍有一定難度，比如MSI發(fā)展的復(fù)雜性及其與癌癥演變的關(guān)系對(duì)研發(fā)前景提出了挑戰(zhàn)，需要進(jìn)一步的研究來(lái)克服現(xiàn)有挑戰(zhàn)，并最終實(shí)現(xiàn)在臨床上的價(jià)值。

我們期望，隨著研究的進(jìn)展，靶向WRN的藥物研發(fā)能取得更多突破，早日為MSI癌癥患者帶來(lái)新的治療選擇。