近日,韓國研發團隊研究發現,阿爾茲海默癥(AD)患者體內的反應性星形膠質細胞反常地產生大量的抑制性神經遞質γ-氨基丁酸(GABA),并釋放到Bestrophin-1通道中。釋放的GABA強烈抑制鄰近神經元,導致突觸傳遞、可塑性和記憶損傷。這一發現將開啟治療這些疾病新藥研發的新篇章。該文章發表在6月29日的《自然醫學》雜志上。
AD是導致癡呆最常見的原因,具有致命性,到目前為止還不能治愈。AD患者的大腦細胞受損,導致毀滅性的的記憶喪失。據報道,8個65歲以上的美國人就有一個患有AD。2011年,韓國有7600老年癡呆患者在回家的途中迷失了,變成了無家可歸的人。然而,迄今為止,AD的發病原因還沒有一個明確的機制。神經元死亡是目前關于AD唯一被提議的病理機制。
AD模型小鼠反應性星形膠質細胞反應異常
研發小組發現,AD模型小鼠大腦中的反應性星形膠質細胞通過單胺氧化酶B(MAO-B)產生抑制性遞質GABA,并通過Bestrophin-1通道釋放GABA,從而抑制突觸傳遞過程中的正常信息流動。基于這一發現,該團隊通過抑制MAO-B和Bestrophin-1降低GABA的產生和釋放,成功改善了AD模型小鼠的神經元活動、突觸傳導和記憶損傷。
在行為測試中,該團隊使用的正常小鼠往往更喜歡黑暗的地方。但是,如果一只老鼠在某個黑暗的地方被電擊過,那么它就會記住這件事,此后避免再出現在黑暗的地方。然而,AD模型小鼠就不會記得在黑暗中被電擊過,會再次回到黑暗的地方。
開發長期有效的MAO-B抑制劑
司立吉林是用于帕金森病治療的輔助制劑,被視為最好的胺氧化酶抑制劑之一。但是先前有研究表明,司立吉林對AD治療不太有效。該團隊的研究證明了在短時間內司立吉林能夠有效治療AD模型小鼠,但是長期使用會失去它的療效。治療一周時,司立吉林能夠保證神經元活動在一個正常水平,但是治療2周和4周時,神經元活動會回到未治療前的水平。該團體提出一種迫切的需要,即研究一種具有持久治療效果的新藥。
領導這項研究的韓國科學技術研究院的JustinLee博士稱,這項研究揭示了AD患者失去記憶的最新機制,也提出了新的治療途徑,即抑制AD患者反應性星形膠質細胞中GABA生產和釋放。此外,也為開發長久有效的MAO-B抑制劑提供了科學依據。
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