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    現在的抗癌藥物日益先進，有時甚至可將腫瘤完全從體內清除———可惜效果只是暫時的。一種極端的新療法利用HIV病毒對白血球進行改造，讓其攻擊癌細胞。大制藥公司認為這是治愈癌癥的新途徑，不惜投入巨資。多家公司展開了競爭，然而他們所面對的最大障礙或許并非科學，而是成本。

    對于85%的患有急性淋巴母細胞性白血病的孩子而言，化療是一種選擇，但對于艾米利·懷特赫德卻行不通。5歲被診斷患上這種可怕癌癥，她接受第一次化療就導致嚴重感染，差點失去雙腿。然后，癌癥復發；接受治療后她的病情緩解，等待接受骨髓移植。在等待期間，她的癌細胞又猛增。

    這一次醫生們已經束手無策，只剩下一種瘋狂的實驗療法。而這種方法還從未在孩子身上嘗試過：血液被抽離6歲的艾米麗的身體，經過一臺機器濾除白細胞，再輸回身體。然后，賓夕法尼亞大學的科學家用改造后的HIV病毒對這些白細胞進行基因改造，讓它們去主動攻擊癌細胞，然后將改造后的白細胞輸回艾米麗的身體。

    然而，這些細胞除了攻擊癌細胞也會攻擊她的身體。在幾天內，艾米麗因為高燒再次入院。高溫甚至讓她產生幻覺。她問父親，“我的房間里為什么會有個池塘？”她被送進重癥監護中心，被連接上呼吸器。

    一名醫生告訴她的家人，她只有1%活下來的幾率。然后奇跡發生：醫生們給艾米麗注射了一種治療類風濕關節炎的藥物，阻止了免疫系統過度反應———卻沒有妨礙癌細胞被消滅。艾米麗在7周歲的生日那天蘇醒，緩慢康復。一周后，她的骨髓再次接受檢查。艾米麗的父親電線工人湯姆·懷特赫德接到醫生史蒂芬·格魯普打來的電話：“成功了。她的體內已經沒有癌細胞。”

    兩年后，癌癥仍然沒有復發，艾米麗可以像健康孩子一樣上鋼琴課，和寵物犬玩鬧，她還很喜歡上學，在生病的時候上學也曾是一種奢侈的特權。“我當了20年的腫瘤科醫生，”格魯普說，“我還從未見過這樣的情況。”艾米麗成為一種激進的新癌癥療法的代言人。在諾華制藥（全球第三大制藥企業）99億美元的總研發預算中，這種療法是重中之重。

    艾米利·懷特赫德因為一種激進癌癥療法而得救。

    里程碑意義

    “我告訴研發小組，資源不是問題。速度才是問題，”諾華的首席執行官54歲的約瑟夫·西梅內斯說，“我想要知道，要怎樣才能進入第三階段臨床試驗，推向市場。我們面對的是瀕死的病人。不得不拒絕病人的痛苦讓我們竭盡所能加快速度，不允許資源的不足成為障礙。”

    諾華的首席執行官54歲的約瑟夫·西梅內斯

    成功的臨床實驗將具有里程碑式的意義，標志著人類在與恐龍時代就折磨著地球生物的疾病的對抗中取得重大勝利。由于DNA測序機日益強大的功能，最近的藥物在對抗肺癌、黑素瘤等其他腫瘤方面也取得驚人效果，有時甚至可將腫瘤完全從體內清除———可惜效果只是暫時的。就在去年，美國食品藥品管理局批準了9種針對癌癥的新藥。這是一宗巨大的生意。

    根據IMS市場研究公司提供的數據，去年，全美在抗癌藥上的花費總計910億美元，是2003年的3倍。但賓夕法尼亞大學的研究成果有著更了不起的意義：真正的治愈癌癥的療法。在30名和艾米麗患相同疾病的患者中（25個兒童和5個成人），27人已經完全檢測不到癌細胞。

    “這是驚人的突破。”Icarus市場研究公司的藥品開發顧問薩利·切奇說。在國家癌癥研究所進行類似研究的克里斯托·麥考爾說：“這絕對是一場革命。它將開啟對抗各種疾病的細胞基礎基因療法，它說明這種方法在經濟上是可行的。”

    當然前方依然有巨大的障礙：諾華必須在世界各地針對成人和兒童病患進行臨床試驗，建造工廠生產個性化的藥物，研究如何減少副作用，比如差點殺死艾米麗的免疫系統瘋狂反應。但諾華預計，所有這一切都可以在2016年前完成，然后提交FDA審批。

    這些進展解釋了西梅內斯為什么要讓他的公司一心關注一個目標：治愈癌癥。在諾華580億美元的年銷售額中，抗癌藥已經占112億美元，但他說他還準備“加倍下注”，押在抗癌藥上。今年4月，他達成一項交易，用諾華并不賺錢的疫苗和消費品部門再添上90億美元換取葛蘭素史克的抗癌藥。

    目前，葛蘭素史克的抗癌藥年銷售額只有16億美元，但西梅內斯說他可以將其中的3種藥改造成10億美元的暢銷品。同一天，他將自己的獸醫業務打包賣給了禮來公司。他將這一系的動作稱為“精密并購”———用以物易物的方式，換取自己需要的部門，而不是像輝瑞一樣用1000億美元收購競爭對手英國阿斯利康公司。據杰富瑞投資銀行預測，西梅內斯的一系列動作將使諾華在2016年的銷售額下降5%，但可讓公司每股收益提高10%。

    當然西梅內斯并非沒有競爭對手，其中包括有史以來資本最雄厚的新技術公司：西雅圖的JunoTherapeutics（朱諾治療），其投資者包括亞馬遜網站CEO杰夫·貝佐斯。當前景如此誘人，且觸手可及的時候，這也是意料之中的。“任何人接觸過這一技術，看到它的能耐，都會相信他們正在創造歷史，”西梅內斯說，“我看著它就會想到它能夠帶來的突破，這可能意味著未來二三十年癌癥治療的大變革。”

    格列衛的教訓

    理論上，西梅內斯不像是會支持激進技術革新的人。他原來是搞市場的，2007年加入諾華之前，他管理過高樂氏（日化清潔產品公司）、彼得潘花生醬等品牌，然后成為亨氏食品的北美負責人。擔任阿斯利康（AstraZeneca）公司董事會成員時他開始對銷售救命產品產生興趣。進入諾華之后，他最初負責價值40億美元的消費品部門，很快被提升到藥品市場部，然后出乎所有人的意料當上了首席執行官。

    西梅內斯的前任丹尼爾·魏思樂認為他是可以帶領諾華經歷艱難時期的人選。西梅內斯上任后，生產問題一度導致消費產品和動物健康產品工廠暫時停產。通過依靠諾華的非專利藥部門（世界第二大）和眼保健部愛爾康（Alcon），西梅內斯保持了銷售（580億美元）和盈利的穩定（90億美元）。諾華還擁有競爭對手瑞士羅氏制藥（Roche）33%的股份，這也讓它獲益匪淺。羅氏的抗癌藥銷售額達310億美元。他改正了工廠的問題，諾華的股票連續5年明顯優于標普500指數，總回報率達到176%。

    但西梅內斯的工作不僅是創造數字，更要保護優秀的傳統。魏思樂最驕傲的時刻是不顧營銷人員的勸阻，接受了俄勒岡州腫瘤科醫生布萊恩·德魯克的建議，研發抗癌藥格列衛（Gleevec，又稱甲磺酸伊馬替尼）。魏思樂甚至專門寫了本書。格列衛大獲成功，對付慢性粒性白血病有奇效。這是一種需要連續多年服用的藥物，極有價值，諾華甚至將它的價格從2001年的2.4萬美元/年增加9萬美元/年。即使最吝嗇的保險公司也會給這款藥物買單，雖然一部分病人可以免費獲得藥物。

    營銷人員估計格列衛的銷售額約4億美元，但實際上它的年銷售額達到46億美元，絕對是諾華最暢銷的產品。這個故事告訴我們：擔憂市場而非藥物的療效是錯誤的。“我將商業部的人排除在藥物研發早期的關鍵決策之外，”西梅內斯說，“其他公司或許會讓搞營銷的人分析機會或市場規模，我們已經說過，我們不會這樣干。”

    格列衛徹底改變了公司的巴塞爾總部。原來乏味的工廠式建筑群被改造成大學校園風格，有著路邊咖啡館，長椅和前衛設計師弗蘭克·蓋瑞設計的一幢玻璃大樓。魏思樂將研發總部遷到馬薩諸塞州劍橋，距離麻省理工學院只有一個街區的一幢改建后的糖果工廠里。

    然而，對諾華而言，不幸的是格列衛的專利到2015年7月就會過期。而近期，諾華的研發陷入停滯。在西梅內斯接掌公司前的10年里，公司推出了16種新藥，比其他任何藥企都多，但在之后的4年里，它平均每年只推出一款新藥，只有強生公司的一半。更糟糕的是，在西梅內斯看來，諾華錯失了一種用免疫系統為武器攻擊腫瘤的新藥，讓百時美施貴寶搶了先。“我們已經落后。”西梅內斯說，他擔心他的科學家們過于頑固地遵循了格列衛留下的另一個教訓———必須徹底了解藥物背后的生物化學機制。他說，有時候，你得告訴自己：“這東西有效，我們最好趕快投入研究。”

    改變一切的病例

    對于諾華，改變一切的是一位叫道格拉斯·奧爾森的64歲病人。14年前他被診斷患上慢性淋巴細胞性白血病?；熞呀洸辉倨鹦?，如果不接受危險的骨髓移植手術，醫生估計他還能活兩年。然后他接受了后來被諾華購買的細胞療法，高燒華氏103度（39.4℃），因腎衰竭住院。最終，他的腎挺過來了，癌細胞卻被消滅。5磅重的癌細胞從他的血液和骨髓中消失。“我的思想徹底改觀。突然之間，身體里再也沒有潛伏的殺手。”他買了一條船，4年后，依然遠離癌細胞。

    奧爾森的治療結果發表在2011年8月號的《新英格蘭醫學雜志》上。與此同時，其他兩位病人的數據被發表在《科學轉化醫學》雜志上。“電話開始響個不停，有想要創建新公司的，有各種各樣的風險投資人，”研究出這種新療法的賓夕法尼亞大學研究者卡爾·瓊恩說，就在3年前他還在為籌集研究經費發愁，“然后有三家大制藥公司找上門來。這一切簡直讓人應接不暇。”

    全部三家公司———其中兩家由于保密協議沒有公布名字———開出相同的業內標準條件：預先支付2000萬美元、按銷售額抽取版稅、向賓夕法尼亞大學支付里程金。相比自己創建生物技術公司，瓊恩所得只有九牛一毛，但他毫不在乎。自己開公司的速度太慢，太多的病人要求接受他的治療，他根本就忙不過來。

    諾華使出渾身解數展開追求。研發部頭頭馬克·費希曼和賓夕法尼亞大學醫學院主任J·拉里·詹姆森是故交。私交確實起到了作用。瓊恩也認識諾華的轉化醫學（銜接基礎研究和臨床治療）部負責人芭芭拉·韋伯；而諾華的科學家塞斯·愛騰伯格曾和瓊恩一起學習，并和他有著同樣的使命感———愛騰伯格因為哥哥死于白血病而決定從事癌癥研究。瓊恩像費希曼一樣喜歡談論治愈癌癥的偉大目標，但真正說服他的是格列衛的故事。諾華已經對血癌有著深刻研究，顯然是識貨的，對他而言這就夠了。

    但是，將瓊恩的抗癌細胞商業化是沒有先例可循的挑戰?？茖W家們稱之為嵌合抗原受體T細胞，簡稱CART.T細胞是免疫系統最狠毒的獵手。它們用自己的受體感知周圍，尋找表面帶有特殊蛋白的細胞，并無情摧毀，以此對付感染細胞和入侵病毒?？茖W家通過CART添加一個人造受體———用老鼠抗體和受體片段組合而成的嵌合抗原受體。然后，利用病毒———通常是改造后的HIV病毒———將人造受體的基因密碼插入T細胞的DNA.這樣一來，一旦受體看到癌細胞，不但會將其殺死，還會開始自我分裂，在人體內創造一只殺滅癌癥的軍隊。

    缺點：“迄今為止，只能對付血液癌細胞，而且技術要求很高，屬于個人定制類療法，需要大筆的投資。”美國臨床腫瘤學會會長克利福德·哈迪斯說，即使如此他對CART依然寄予厚望。目前的CART不僅會殺死癌細胞，還會殺死B細胞（病變的白細胞）。病人可能需要終身注射B細胞生產的蛋白丙種球蛋白；如果這一療法得以普及，可能出現丙種球蛋白短缺。

    挑戰與競爭

    首先的挑戰在于，這是一種每位患者都要區別對待的個性化療法。患者的血液需要在醫院經機器過濾，白血球將被送到諾華，經過改造后再送回。如此復雜的程序要怎么辦？幸運的是，生物技術公司Dendreon研制的前列腺癌疫苗Provenge解決了這個問題。對于諾華而言，更幸運的是，Provenge并不是很有效，市場不怎么好，Dendreon打算賣掉一家工廠，正尋找買家。諾華以4300萬美元接手工廠，保留了300名員工。事實上，諾華的療法相比Provenge更簡單：T細胞可以冷凍后運輸，Provenge不能。賓夕法尼亞大學負責細胞種植的布魯斯·列文說，這家剛收購的工廠簡直是夢想成真。“效果擺在眼前，科學理論已經完備，”他說，“只剩下工程問題。”

    參與其中只是簡單的一部分。CART能否適用于各種各樣的癌癥？格列衛之類的靶向治療藥物對于血液癌癥更有效，而對于肺癌、乳腺癌等固體惡性腫瘤（這類腫瘤會建造一道組織墻壁保護自我）則不是太有效。這同樣適用于CART.即使同是白血病，艾米麗所患的急性白血病和道格·奧爾森所患的慢性白血病，它們的完全緩解率也不一樣，前者為90%，后者只有50%。

    “現在還無法知道這是否就是我們一直夢寐以求的靈藥，或者是我們正確的研究方向。”喬治敦大學倫巴狄癌癥中心主任路易斯·M·維納說。雖然這些細胞很“神奇”，美國腫瘤研究學會前會長，諾華董事會成員查爾斯·索耶說，“我們不知道的是它的治療范圍到底是多大？”賓夕法尼亞大學和諾華很快將開始針對間皮瘤和肺癌的研究，這個問題將逐步得以解答。

    然后，還有競爭的問題。諾華的合作伙伴瓊恩并非唯一想到用CART來攻擊癌癥的人，他只是最先發表證據證明這一方法可行。但是，其他人也看準了這一方向，他們大多將賭注押在一家生物技術公司：西雅圖的朱諾治療。

    朱諾是拉里·科瑞的創造。他是西雅圖弗雷德·哈奇森癌癥研究中心（簡稱哈奇）主任。哈奇的專長是研究免疫系統預防癌癥的方法。美國國家癌癥研究所前所長理查德·克勞斯納幫助朱諾找到投資人：包括ARCHPartner等多家著名風險投資公司和亞馬遜網站CEO貝佐斯，貝佐斯一人就拿出了1.75億美元。

    朱諾被寄予厚望的原因：CART領域的6位頂尖專家攜手創造下一代抗癌細胞。ARCHPartner風投公司的羅伯特·尼爾森說，“我們想要打造一家市值500億的治愈癌癥的公司。諾華收購了Dendreon的一家工廠，朱諾則雇傭了建造工廠的人：前Dendreon首席運營官漢斯·畢肖普。”我還從未見過像這樣的早期臨床數據，“他說，“我干這行很久了，很早就從事臨床研發，現在我們看到的結果和從前相比簡直如同白晝和黑夜。”

    2月，紐約癌癥治療中心的創始人之一，邁克爾·薩德蘭發表了治療急性白血病的治療數據，堪比諾華：他的21位成人患者在接受CART治療后有18人完全緩解。朱諾的CART在西雅圖同樣創造著奇跡。比如20歲的米爾頓·懷特三世在8歲時患上急性淋巴母細胞性白血病，接受治療后，癌癥兩次復發，間隔6年。他原本英俊健壯，但化療導致的心臟問題讓他與足球獎學金失之交臂。第二次復發后，他接受了CART治療，高燒過后，體內的癌細胞消失。

    朱諾研發的下一代CART療法似乎可以緩解高燒癥狀。迄今為止，只需感冒藥泰諾就可將高燒平息下來。朱諾甚至提供另一種選擇：一種用自然而非人造受體來檢測癌癥的T細胞。混搭過后可以創造效果更好的CART。

    已經有一場倫理之戰在醞釀中。朱諾和其他CART研究者說，站在道德的角度，他們必須向患者提供骨髓移植治療選擇，這一療法雖然經常致命，但也證明確實有效；迄今為止，參加諾華和朱諾研究的患者大多并沒有進行骨髓移植。賓夕法尼亞大學的研究者說，他們的很多病人不符合移植標準，而對于一些病人，CART的效果能夠持續多年。

    其他競爭者還包括安德森癌癥中心的CART計劃、凱德藥業與美國國家癌癥研究所免疫專家史蒂文·羅森伯格合作的項目，還有生物技術巨頭塞爾基因與藍鳥生物科技的合作項目。

    “毫無疑問，塞爾基因這樣的公司最終一定會成功的，”西梅內斯說，“希望他們成功。對于病人這是好事。我們希望擊敗競爭對手，但同時競爭也激勵我們更好地服務病人。”

    經濟障礙

    雖然這一療法可能具有里程碑的意義，西梅內斯說，研發抗癌新藥面對的最大障礙卻非科學，而是經濟。“按照現在的價格，你不能將各種有效療法堆疊起來，期望病人付錢，”他說，“整個癌癥治療的價格體系需要改革，按照現在的水平，根本無法維持下去。”

    正是因為這個原因，他決定鞏固癌癥研究部門，以對抗激烈的競爭，同時將賭注押在最瘋狂的技術上。他預言，在未來十年，由于人口老齡化問題加劇，很多國家的醫療開支將不得不翻倍，開支的增加將迫使政府試圖削減成本，導致醫院、醫生和藥企之間的競爭更加激烈。“那將是一個殘酷的世界。在新的環境下，很多公司將破產倒閉，與此同時醫療開支卻幾乎翻倍，”西梅內斯說，他有一支隊伍專門探索抗癌藥的新定價方式，多種藥物可統一價格銷售，或是讓醫療系統、保險公司根據治愈患者的多少來定價。

    當研究者們談到CART，通常參照骨髓移植一個療程的價格———35萬美元。為什么不呢？還有針對更罕見疾病的生物技術新藥，一年的藥費就要40萬美元。但西梅內斯說，這樣的價格實在太高，即使是突破性的新療法，也需要降低價格。

    年初，諾華以未公開的價格收購了CoStim，從而打入免疫刺激抗癌藥物領域，準備結合靶向藥物和CART治療。與葛蘭素的交易也有著類似的動機———擺脫不盈利的部門，使得他在與未來的大藥品采購方（政府與保險公司）的談判中掌握更多的砝碼。

    諾華最終能否實現目標？10年前，在新藥研發方面，它還處于行業領先地位，而現在，根據市場研究公司Sector&SovereignResearch按制藥公司研發回報率得出的排名，在22大藥企中，諾華僅僅名列18.但情況正在改變，除了CART抗癌藥之外，諾華還有兩款心臟病藥也有望成為暢銷產品。格列衛的故事告訴我們：只需要一款好藥就能夠改變一家公司的命運。

    因為CART而獲救的道格·奧爾森充滿希望。“在我自己看來，我已經痊愈了，”他說，“我甚至不去考慮復發的問題。完全不考慮。這種感覺就好像是突然又能夠呼吸了。”