腦卒中,俗稱中風(fēng),是突發(fā)的腦部血液供應(yīng)障礙導(dǎo)致腦部損傷的疾病。腦卒中分為兩種:(1)出血性腦卒中,也稱腦出血,指原發(fā)性非外傷性腦實(shí)質(zhì)內(nèi)出血;(2)缺血性腦卒中,也稱腦梗死,是指局部腦組織因血供不足,缺血缺氧,從而發(fā)生軟化壞死,在中風(fēng)患者的比例中高達(dá)87%。根據(jù)我國(guó)衛(wèi)生部門的統(tǒng)計(jì),中國(guó)每年新發(fā)腦卒中患者達(dá)200萬人,發(fā)病率每年上升8.7%。目前,我國(guó)每12秒就有一個(gè)新發(fā)腦卒中患者,每21秒有一人死于腦卒中。臨床上通過美國(guó)FDA批準(zhǔn)的中風(fēng)藥物只有一種,即組織纖溶酶原激活劑t-PA,治療時(shí)間窗僅為4.5小時(shí)。所以研發(fā)新的中風(fēng)藥物迫在眉睫。
小分子藥物分子量通常小于500,因而能夠經(jīng)由血液攜帶,通過血腦屏障。同時(shí)小分子合成簡(jiǎn)單,制造和篩選成本低。這些優(yōu)點(diǎn)受到了研究者們的青睞。而近幾年,小分子中風(fēng)藥物的研究進(jìn)展十分迅速。在這里,筆者會(huì)為大家介紹幾種很有臨床前景的小分子缺血性腦卒中藥物。
SC79:胞質(zhì)Akt激活,減少神經(jīng)元壞死
盡快恢復(fù)血流是治療缺血性腦卒中的關(guān)鍵。但缺血后再灌注會(huì)加劇腦組織的損傷程度,這種現(xiàn)象稱為缺血再灌注損傷(ischemia reperfusion injury,簡(jiǎn)稱I/R)。而臨床上通過在再灌注前對(duì)缺血組織進(jìn)行多次段時(shí)間的間斷性灌注,能激活腦組織自發(fā)的缺氧耐受保護(hù)機(jī)制,即缺血后適應(yīng)。缺血后適應(yīng)能夠顯著減少I/R,減小腦梗死面積,臨床效果很好。
磷脂酰肌醇-3激酶/絲氨酸-蘇氨酸蛋白激酶(PI3K/Akt)信號(hào)通路在缺血后適應(yīng)的神經(jīng)保護(hù)中有重要作用[[1]]。波蘭大學(xué)和天津大學(xué)的科學(xué)家發(fā)現(xiàn),抑制Akt通路,能夠抵消缺血后適應(yīng)對(duì)神經(jīng)元的保護(hù)作用。缺血后適應(yīng)通過激活PI3K/Akt通路來抑制神經(jīng)元細(xì)胞的凋亡[[2]]。促進(jìn)Akt激活已成為臨床上抑制神經(jīng)元死亡的常用手段。
哈佛醫(yī)學(xué)院的研發(fā)團(tuán)隊(duì)通過小分子藥物篩選,篩選出一種高效的胞質(zhì)Akt激活劑SC79。SC79是一種小分子脂質(zhì),能有效激活胞質(zhì)內(nèi)Akt。在大鼠中風(fēng)模型上已證實(shí),SC79溶液能夠有效減少神經(jīng)元死亡,減少梗死面積[[3]]。
SMTP-7:新型溶栓,恢復(fù)血供
目前,唯一通過美國(guó)FDA認(rèn)證的中風(fēng)藥物為組織纖溶酶原激活劑t-PA,原理是在溶栓,快速恢復(fù)缺血區(qū)微循環(huán),降低中風(fēng)損害。因而溶栓療法是現(xiàn)在的研究熱點(diǎn)。研究人員從葡萄狀穗霉中提取了一類小分子藥物SMTP,SMTP能夠改變纖溶酶原的構(gòu)象,促進(jìn)其激活。SMTP-7是SMTP家族的一員。多項(xiàng)最新研究證明了STMP-7在大鼠的腦梗死模型中,能夠通過溶栓和抗炎作用減輕梗死。
鑒于嚙齒類動(dòng)物模型本身具有一定局限性,研究人員進(jìn)一步在動(dòng)物猴子上建立了中風(fēng)模型[[4]]。猴子屬于多腦回靈長(zhǎng)類動(dòng)物,其大腦結(jié)構(gòu)和生理?xiàng)l件更接近與人,比嚙齒類動(dòng)物更具有臨床指導(dǎo)意義。在猴子模型上,缺血后1h注射SMTP-7能夠有效減少梗死面積,縮短恢復(fù)血流時(shí)間。
PSD-95抑制劑:3小時(shí)時(shí)間窗有效
PSD-95蛋白是存在于興奮性突觸后的一種腳手架蛋白,能夠結(jié)合多種信號(hào)分子,在谷氨酸受體(NMDAR)的信號(hào)整合和轉(zhuǎn)導(dǎo)中具有關(guān)鍵性作用。谷氨酸帶來的興奮性毒性是缺血性腦卒中等疾病中神經(jīng)元細(xì)胞死亡的主要原因。
研究發(fā)現(xiàn),PSD-95抑制劑能夠有效減少興奮性毒性對(duì)神經(jīng)元細(xì)胞的損傷作用[5]。Tat-NR2B9c是一個(gè)20肽,能特異性地抑制PSD-95。在多種嚙齒類動(dòng)物中風(fēng)模型上,Tat-NR2B9c具有良好的神經(jīng)保護(hù)作用 [[6]]。2012年,著名的Nature雜志刊登了Tat-NR2B9c在猴子中風(fēng)模型上的神經(jīng)保護(hù)作用[[7]]。令人激動(dòng)的是,Tat-NR2B9c在中風(fēng)開始3小時(shí)注射,也能起到良好的神經(jīng)保護(hù)作用。而t-PA時(shí)間窗最長(zhǎng)為4.5小時(shí)。Tat-NR2B9c還能提高神經(jīng)元細(xì)胞中全基因組的表達(dá),這對(duì)于神經(jīng)保護(hù)具有極大的意義??梢奣at-NR2B9c具有相當(dāng)巨大的臨床前景。
缺血性中風(fēng)的病理機(jī)制復(fù)雜,涉及的級(jí)聯(lián)反應(yīng)眾多。因而,治療的潛在靶點(diǎn)非常多。但鼠類模型上有效的藥物在臨床試驗(yàn)上往往效果不理想。一方面臨床試驗(yàn)的設(shè)計(jì)存在一定漏洞,另一方面單一靶點(diǎn),比如溶栓、清除自由基、神經(jīng)保護(hù)等等的作用相對(duì)薄弱,研究上應(yīng)當(dāng)采取聯(lián)合給藥,多管齊下的方式進(jìn)行藥物開發(fā)。如今,小分子多靶點(diǎn)藥物篩選也是非常有前景的中風(fēng)藥物研究方向。
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