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國(guó)際新聞
三種小分子缺血性腦卒中藥物的最新研究
發(fā)布時(shí)間: 2014-05-12     來源: CPhI制藥在線

    腦卒中,俗稱中風(fēng),是突發(fā)的腦部血液供應(yīng)障礙導(dǎo)致腦部損傷的疾病。腦卒中分為兩種:(1)出血性腦卒中,也稱腦出血,指原發(fā)性非外傷性腦實(shí)質(zhì)內(nèi)出血;(2)缺血性腦卒中,也稱腦梗死,是指局部腦組織因血供不足,缺血缺氧,從而發(fā)生軟化壞死,在中風(fēng)患者的比例中高達(dá)87%。根據(jù)我國(guó)衛(wèi)生部門的統(tǒng)計(jì),中國(guó)每年新發(fā)腦卒中患者達(dá)200萬人,發(fā)病率每年上升8.7%。目前,我國(guó)每12秒就有一個(gè)新發(fā)腦卒中患者,每21秒有一人死于腦卒中。臨床上通過美國(guó)FDA批準(zhǔn)的中風(fēng)藥物只有一種,即組織纖溶酶原激活劑t-PA,治療時(shí)間窗僅為4.5小時(shí)。所以研發(fā)新的中風(fēng)藥物迫在眉睫。

    小分子藥物分子量通常小于500,因而能夠經(jīng)由血液攜帶,通過血腦屏障。同時(shí)小分子合成簡(jiǎn)單,制造和篩選成本低。這些優(yōu)點(diǎn)受到了研究者們的青睞。而近幾年,小分子中風(fēng)藥物的研究進(jìn)展十分迅速。在這里,筆者會(huì)為大家介紹幾種很有臨床前景的小分子缺血性腦卒中藥物。

    SC79:胞質(zhì)Akt激活,減少神經(jīng)元壞死

    盡快恢復(fù)血流是治療缺血性腦卒中的關(guān)鍵。但缺血后再灌注會(huì)加劇腦組織的損傷程度,這種現(xiàn)象稱為缺血再灌注損傷(ischemia reperfusion injury,簡(jiǎn)稱I/R)。而臨床上通過在再灌注前對(duì)缺血組織進(jìn)行多次段時(shí)間的間斷性灌注,能激活腦組織自發(fā)的缺氧耐受保護(hù)機(jī)制,即缺血后適應(yīng)。缺血后適應(yīng)能夠顯著減少I/R,減小腦梗死面積,臨床效果很好。

    磷脂酰肌醇-3激酶/絲氨酸-蘇氨酸蛋白激酶(PI3K/Akt)信號(hào)通路在缺血后適應(yīng)的神經(jīng)保護(hù)中有重要作用[[1]]。波蘭大學(xué)和天津大學(xué)的科學(xué)家發(fā)現(xiàn),抑制Akt通路,能夠抵消缺血后適應(yīng)對(duì)神經(jīng)元的保護(hù)作用。缺血后適應(yīng)通過激活PI3K/Akt通路來抑制神經(jīng)元細(xì)胞的凋亡[[2]]。促進(jìn)Akt激活已成為臨床上抑制神經(jīng)元死亡的常用手段。

    哈佛醫(yī)學(xué)院的研發(fā)團(tuán)隊(duì)通過小分子藥物篩選,篩選出一種高效的胞質(zhì)Akt激活劑SC79。SC79是一種小分子脂質(zhì),能有效激活胞質(zhì)內(nèi)Akt。在大鼠中風(fēng)模型上已證實(shí),SC79溶液能夠有效減少神經(jīng)元死亡,減少梗死面積[[3]]。

    SMTP-7:新型溶栓,恢復(fù)血供

    目前,唯一通過美國(guó)FDA認(rèn)證的中風(fēng)藥物為組織纖溶酶原激活劑t-PA,原理是在溶栓,快速恢復(fù)缺血區(qū)微循環(huán),降低中風(fēng)損害。因而溶栓療法是現(xiàn)在的研究熱點(diǎn)。研究人員從葡萄狀穗霉中提取了一類小分子藥物SMTP,SMTP能夠改變纖溶酶原的構(gòu)象,促進(jìn)其激活。SMTP-7是SMTP家族的一員。多項(xiàng)最新研究證明了STMP-7在大鼠的腦梗死模型中,能夠通過溶栓和抗炎作用減輕梗死。

    鑒于嚙齒類動(dòng)物模型本身具有一定局限性,研究人員進(jìn)一步在動(dòng)物猴子上建立了中風(fēng)模型[[4]]。猴子屬于多腦回靈長(zhǎng)類動(dòng)物,其大腦結(jié)構(gòu)和生理?xiàng)l件更接近與人,比嚙齒類動(dòng)物更具有臨床指導(dǎo)意義。在猴子模型上,缺血后1h注射SMTP-7能夠有效減少梗死面積,縮短恢復(fù)血流時(shí)間。

    PSD-95抑制劑:3小時(shí)時(shí)間窗有效

    PSD-95蛋白是存在于興奮性突觸后的一種腳手架蛋白,能夠結(jié)合多種信號(hào)分子,在谷氨酸受體(NMDAR)的信號(hào)整合和轉(zhuǎn)導(dǎo)中具有關(guān)鍵性作用。谷氨酸帶來的興奮性毒性是缺血性腦卒中等疾病中神經(jīng)元細(xì)胞死亡的主要原因。

    研究發(fā)現(xiàn),PSD-95抑制劑能夠有效減少興奮性毒性對(duì)神經(jīng)元細(xì)胞的損傷作用[5]。Tat-NR2B9c是一個(gè)20肽,能特異性地抑制PSD-95。在多種嚙齒類動(dòng)物中風(fēng)模型上,Tat-NR2B9c具有良好的神經(jīng)保護(hù)作用 [[6]]。2012年,著名的Nature雜志刊登了Tat-NR2B9c在猴子中風(fēng)模型上的神經(jīng)保護(hù)作用[[7]]。令人激動(dòng)的是,Tat-NR2B9c在中風(fēng)開始3小時(shí)注射,也能起到良好的神經(jīng)保護(hù)作用。而t-PA時(shí)間窗最長(zhǎng)為4.5小時(shí)。Tat-NR2B9c還能提高神經(jīng)元細(xì)胞中全基因組的表達(dá),這對(duì)于神經(jīng)保護(hù)具有極大的意義??梢奣at-NR2B9c具有相當(dāng)巨大的臨床前景。

    缺血性中風(fēng)的病理機(jī)制復(fù)雜,涉及的級(jí)聯(lián)反應(yīng)眾多。因而,治療的潛在靶點(diǎn)非常多。但鼠類模型上有效的藥物在臨床試驗(yàn)上往往效果不理想。一方面臨床試驗(yàn)的設(shè)計(jì)存在一定漏洞,另一方面單一靶點(diǎn),比如溶栓、清除自由基、神經(jīng)保護(hù)等等的作用相對(duì)薄弱,研究上應(yīng)當(dāng)采取聯(lián)合給藥,多管齊下的方式進(jìn)行藥物開發(fā)。如今,小分子多靶點(diǎn)藥物篩選也是非常有前景的中風(fēng)藥物研究方向。

 

    參考文獻(xiàn)

    Cannavo A, Rengo G, Liccardo D, et al. Prothymosin alpha protects cardiomyocytes against ischemia-induced apoptosis via preservation of Akt activation[J]. Apoptosis, 2013, 18(10): 1252-1261.
    Yuan Y, Guo Q, Ye Z, et al. Ischemic postconditioning protects brain from ischemia/reperfusion injury by attenuating endoplasmic reticulum stress-induced apoptosis through PI3K-Akt pathway[J]. Brain research, 2011, 1367: 85-93.
    Jo H, Mondal S, Tan D, et al. Small molecule-induced cytosolic activation of protein kinase Akt rescues ischemia-elicited neuronal death[J]. Proceedings of the National Academy of Sciences, 2012, 109(26): 10581-10586.
    Sawada H, Nishimura N, Suzuki E, et al. SMTP-7, a novel small-molecule thrombolytic for ischemic stroke: a study in rodents and primates[J]. Journal of Cerebral Blood Flow & Metabolism, 2013.
    Juan W S, Huang S Y, Chang C C, et al. Melatonin improves neuroplasticity by upregulating the growth?associated protein?43 (GAP?43) and NMDAR postsynaptic density?95 (PSD?95) proteins in cultured neurons exposed to glutamate excitotoxicity and in rats subjected to transient focal cerebral ischemia even during a long?term recovery period[J]. Journal of pineal research, 2014.
    Bråtane B T, Cui H, Cook D J, et al. Neuroprotection by freezing ischemic penumbra evolution without cerebral blood flow augmentation with a postsynaptic density-95 protein inhibitor[J]. Stroke, 2011, 42(11): 3265-3270.
    Cook D J, Teves L, Tymianski M. Treatment of stroke with a PSD-95 inhibitor in the gyrencephalic primate brain[J]. Nature, 2012, 483(7388): 213-217.

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