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回看過去十年，中國醫藥行業經歷了滄海桑田般變化：創新藥研發成本不斷升高，me too小分子和抗體藥研發過剩，藥企收入的增長預期隨著集采發生變化，外加行業發展的周期性，生物醫藥企業在資本市場的上市破發成了常態，中國創新藥行業發展似乎陷入前所未有的困境。

在研發賽道日益擁擠，競爭愈加激烈的情況下，多家藥企進行了戰略調整：人才及組織層面，龐大的研發體系開始精簡，甚至拆分出一部分CXO業務，藥企研發人員向CXO或更為新型的Biotech流動；產品布局層面，開發差異化且具備全球臨床價值（競爭力）的產品成了不二之選。中國創新藥行業的未來在哪里？醫藥魔方近日采訪了在小分子和偶聯技術開發方面有著近30年經驗的蔡家強博士。

蔡家強博士，蘇州宜聯生物聯合創始人和CSO

醫藥魔方：什么契機讓您選擇生物醫藥行業并決定開啟在ADC領域的創業？

蔡家強：作為一個有機化學專業的學生，我從1983年進入中國科學院大連化物所進行碩士博士學習開始，就一直把我們合成的分子、發明的新反應和在藥物研發中的應用緊密聯系在一起。1989年年底博士畢業后的第一份工作是留在大連化物所，領導一個叫做“甲氰菊酯”的高效低毒農藥的合成工藝研究以及隨后的放大生產。

在我們能夠生產之前，我們國家每年需要花大概10億人民幣進口這個當時屬于最新一代的高效低毒農藥。10億人民幣在上世紀80年代堪稱“天價”！自那時起，就希望自己以后也能有機會做新藥研發。

1991年9月，我前往英國倫敦大學學院（UCL）進行博士后訓練學習，并師從世界著名藥物化學家、第一個年銷售超過10億美元藥物西咪替丁（Cimetidine，一種組胺H2受體阻抗劑，主要用于抑制胃酸分泌）的項目領導者和主要發明人C Robin Ganellin教授。Ganellin教授加入UCL之前是當時SmithKline French（后來成為GSK的一部分）公司英國研發中心負責人，是第一個把理化性質（pKa，LogP等）引入藥物化學的人。這是我第一次近距離學習如何做創新藥物研發。

博士后出站前夕，Ganellin教授推薦我加入默沙東在英國的研發中心（原來的Organon, 后被Schering Plough及默沙東合并收購）從事創新藥研發工作。在默沙東近14年時間，我學到了很多創新藥研發知識，也從一個普通實驗室合成人員成長為研發組長和項目負責人。

在中國創新藥開發浪潮到來之前，我選擇在2011年回國，并先后在兩家國內大型醫藥企業負責小分子創新研發工作，見證了中國創新藥研發的快速發展。2019年，當我考慮如何從ADC領域啟動創業，非常“巧合”地接到兩家知名投資人詢問有沒有創業做ADC的想法。

ADC相對小分子和抗體藥物要更復雜，不但需要小分子和大分子的配合，同時ADC藥物的CMC也比單純的小分子和抗體藥物復雜很多。通過與投資人的深度溝通，我們一致認為創業過程中組建團隊的重要性。當正在考慮如何來搭建團隊之際，我再一次“巧合”地收到前同事薛彤彤和肖亮詢問有沒有一起做ADC的想法。

回過頭來看，這兩次看似“巧合”的緣分，有點像古人常說的“英雄所見略同”，我們一致認為ADC研發浪潮到來的必然性。經過近一年的考慮和籌備，薛彤彤、肖亮和我三人最后在2020年底正式辭去原有工作，走上創業道路，共同創立宜聯生物，目前依然是業內少有的在ADC的各個組成部分都具有豐富經驗的一支團隊。

醫藥魔方：參與創業的過程中，需要克服哪些挑戰？

蔡家強：創業初期面臨著相互關聯的兩大挑戰：錢和技術。歐美教授創立的Biotech公司，大部分是教授自己多年學術研究積累的產業化，這些Biotech有強有力的技術支撐，投資人可以預見到所投企業的未來產品和市場，可以進行估值。

我們公司在成立初期的pre-A輪和A輪融資時，有的僅僅是我們對已有ADC技術的文獻知識，知道已有ADC技術的優點和需要解決的問題，而不像擁有技術的教授創業，可以讓投資人能夠基于技術去進行估值投資。

在這里不僅要非常感謝兩位創業伙伴薛彤彤和肖亮及他們帶領的團隊和外部給力的CRO團隊，讓我們在技術上很快實現了突破，還要特別感謝杏澤資本、正心谷和啟明創投的信任，在我們沒有任何自有技術時給予資金上的支持。

宜聯生物的第一個項目已于今年4月9號收到FDA的批準可以進入I期臨床研究。公司在一年前的3.5億A輪融資的基礎上，今年3月又完成了7000萬美元的B輪融資以支持我們即將開展的臨床研究和更多的臨床前創新研發。

總的來說，到目前為止，公司發展一直非常順利，下一步目標也非常明確。在強大的領導力、創造力和執行力支撐下，團隊對按期實現目標抱有100%的信心。

醫藥魔方：公司現在重點推進的項目是？能否簡單介紹下該項目的技術優勢和市場潛力？

蔡家強：我們公司以治療實體瘤為主要研發方向。如前所述，我們的ADC項目YL201臨床試驗申請剛剛獲得美國FDA默示許可，直接進入I期臨床研究，在臨床上擬用于實體腫瘤的治療，會在如非小細胞肺癌，前列腺癌和食管鱗癌適應癥上探索研究。

根據傳統ADC藥物存在的主要問題，如馬來酰亞胺連接方式的ADC在血液循環中容易和白蛋白上的巰基發生交換而導致毒素-linker脫落；連接子在體內循環過程中容易被血液里各種水解酶代謝裂解導致毒素脫落；腫瘤細胞表面抗原表達、細胞內吞能力、胞內溶酶體功能等等發生改變而產生耐藥；ADC向實體瘤滲透困難；毒素分子毒性高，經常具有耐藥性等等缺點；宜聯生物開發了一個薛彤彤博士取名為“TMALIN”的毒素-連接子平臺技術。

“TMALIN”名字取自“Tumor Microenviroment Activable Linker（腫瘤微環境可激活連接器）”的縮寫，這一名稱代表宜聯的linker-payload技術，除了可以通過傳統的內吞方法裂解外，還可以在腫瘤微環境中不用內吞而裂解。該技術一方面有望解決傳統ADC的耐藥性，同時在抗體的選擇上也不需要把“能內吞”作為必要條件。

醫藥魔方：什么樣的項目算得上FIC？在實現FIC目標的征途中，團隊有哪些創新想法？如果想在該領域持續保持first ，會重點先抓住哪些關鍵點？

蔡家強：First in Class, 通常是指針對某一個新靶點，通過新的治療機理實現上市的藥物。而Best in Class或者Me Better應該是指和FIC相同機理，但具有更好治療效果的新分子實體藥物。滿足FIC的條件應該是新的靶點帶來的新的治病機理下的分子。我個人認為這個FIC藥物分子本身可以不是新化合物，如用于治療成人多發性硬化癥(MS)的富馬酸二甲酯（Tecfidera）。

ADC屬于雙靶點藥物，在ADC領域的FIC應該可以是針對抗體靶向部分的，也可以是針對毒素或者payload的治療機制的。如第一三共的Her2 ADC藥物Enhertu，或者Immunomedics的TROP2 ADC藥物Trodelvy都可以算作為First in Class新藥。ADC藥物除了抗體和毒素外，ADC的linker技術同樣非常重要。最理想的ADC毒素、linker和抗體應該具有下列特性：毒素或payload具有非常好的腫瘤治療效果，在腫瘤組織中停留時間長，但在其它組織中具備快代謝和高清除；linker在體循環中穩定，但在腫瘤組織中能夠以合理的速度裂解；抗體具有腫瘤特異性結合能力。

FIC藥物非常重要，但在腫瘤治療領域，我們面臨的最重要的是如何提高治療效果。宜聯的想法是希望通過ADC這一技術去實現這個目的，把過去不能成藥的小分子通過ADC技術去做成高效抗腫瘤藥物，讓能成藥的小分子治療效果更好。

醫藥魔方：您認為中國的FIC全盛時代何時會來臨？如何在FIC的“無人區”尋找解決問題的線索？

蔡家強：FIC時代其實已經在我們面前了。中國藥企過去10年通過me too藥物，極大解決了廣大病患的用藥可及性問題。PD1藥物、EGFR肺癌藥物已從過去的不可獲得，到后來香港海外代買的幾十萬元人民幣，到目前的5萬元一年的治療費用。

Me Too研發讓大型藥企和很多生物技術公司積累了非常豐富的藥物研發經驗，大量的me too造成的內卷兩年前就開始逼迫我們向更高層次的創新突進。創新藥周期長，FIC周期更長，研發失敗的可能性更高。

我們的企業以后一定會是在仿制藥、改良創新、me too創新和FIC、BIC之間的一個合理平衡。投資人應該會找到一個合理的FIC、BIC投資模型，讓投資能夠有合理回饋。今后5到10年我們應該會看到很多FIC藥物出現。

創新藥研發的特點是滿足未滿足的臨床需求，我們從臨床需求角度去立項，也是從臨床需求角度去尋找解決問題的辦法。目前抗癌藥研發領域的科學家們一直不缺少需要解決的問題。希望有一天我們真的找不到要解決的問題！

醫藥魔方：什么是對創新公司最有效的決策機制？覺得什么樣的管理方式是最適合研發型人才的管理？

蔡家強：我的管理模式很簡單：第一條是明確目標!；第二條有3點：領導力、創造力和執行力。目標就是我們想干什么、想成為什么、給自己的定位是什么；宜聯生物的創新藥是為了滿足全球未滿足的臨床需求，需要的是Best和First。

明確目標后我們需要有領導力、創造力和執行力，宜聯生物從1號員工薛彤彤2020年12月到位，到完全自主研發的第一個項目于2022年4月9號收到FDA的臨床批準，總共花了16.5個月，可以說是團隊這3塊能力的綜合體現。

個人認為，領導力不只是公司領導的事。藥物研發是一個系統工程，面廣、專業領域多，如何說服我們的領導、同事和下屬是我們每個同事都需要的才能。

醫藥魔方：最近我們也看到，很多傳統藥企披露研發團隊縮員，并轉型做CRO/CDMO。您是怎么看待國內藥企未來的研發趨勢走向的？

蔡家強：我們國家創新藥行業發展非常快，除了藥明康德等CRO公司，10年前做創新藥研發且有一定規模的公司可能只有恒瑞醫藥。再往后數的8到10年之間，中國藥企創新藥研發的主要目標是藥物普及性，從現在的結果來看，這一點做得真的很好。

大概從5年前，很多公司提出了創新藥研發以全球化為目的，我們也看到了很多中國研發的新藥向國際大公司（MNC，Multi-national Company）的授權轉讓，如百濟神州，諾誠鍵華，傳奇生物、榮昌生物、信達生物、君實生物、和鉑醫藥、豪森藥業、科倫藥業等等都有新藥的跨境BD交易披露。

最近幾年我們已經明顯感到過度的me too帶來的內卷，很多me too型的小分子和抗體藥呈現研發過剩的狀態，同時藥企收入的增長預期也隨著集采而有所變化，外加行業發展的周期性，所以研發團隊進行調整可以理解，或者說是意料之中。

長期看，中國創新藥行業發展才剛剛開始，未來還很長。CRO/CDMO過去主要服務歐美企業，隨著過去10年國內創新藥企業的發展，未被滿足的需求快速增長，一部分產能過剩藥企轉型CRO/CDMO也說明中國創新藥研發的興旺。

關于宜聯生物

蘇州宜聯生物醫藥專注于具有國際競爭力的偶聯藥物相關技術及產品的開發，持續開展國際范圍的開發與合作。自主開發的新一代具有自主知識產權的新型ADC技術，可實現高DAR值均一性穩定偶聯的同時，進一步提高ADC藥物的治療窗，提高ADC藥物在實體腫瘤中的治療效果，以期為全球腫瘤患者帶來更好的治療方案。