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11月22日，德國臨床階段腫瘤免疫學公司Affimed公布了MD Anderson癌癥中心研究者發起的，評估與Affimed先天細胞銜接器（ICE®）AFM13預結合的臍血來源NK（cbNK）細胞治療霍奇金和非霍奇金淋巴瘤的 I/II期研究中期臨床積極結果。

先天免疫系統（包括NK細胞、巨噬細胞等）和適應性免疫系統是免疫系統的兩大組成部分，它們共同識別和殺死異常細胞，如腫瘤細胞。先天免疫系統作為對抗腫瘤細胞的一線應答者起著重要作用，除了快速啟動腫瘤細胞殺傷機制，還激活適應性應答以進一步幫助識別和殺死腫瘤。

然而盡管在癌癥初始階段，異常分裂的細胞和免疫反應之間存在平衡，但隨著時間的推移，腫瘤細胞可以偽裝自己，逃避免疫檢測。在癌癥患者中，先天免疫細胞不能充分識別和殺死腫瘤細胞。以NK細胞為例，目前大多數公司的策略是將抗原嵌合受體（CAR）表達在NK細胞上，使其能夠靶向殺傷腫瘤細胞。Affimed則是將沒有靶向能力的NK細胞與賦予細胞靶向能力的先天細胞銜接器結合在一起，旨在通過恢復先天免疫系統識別和破壞腫瘤細胞的能力來克服現有療法的局限性。

Affimed專有的fit-for-purposeROCK® 平臺具有多種功能，可以為特定患者群體設計先天細胞接合器，還可以根據給定的適應癥定制，包括半衰期、組織分布以及最佳腫瘤和免疫細胞靶向性。其中AFM13是first-in-class四價雙特異性先天細胞銜接器，靶向腫瘤細胞上的CD30和先天性免疫細胞上的CD16A，正在開發用于CD30陽性淋巴瘤。

先天性免疫細胞通過先天細胞銜接器激活，使腫瘤識別并啟動免疫反應。當先天性免疫細胞和腫瘤細胞聚集在一起時，免疫細胞釋放穿孔素，在腫瘤細胞膜上形成孔隙，顆粒酶通過孔隙進入腫瘤細胞，觸發凋亡，導致腫瘤細胞死亡。（來源：Affimed官網）

在這項試驗中，研究者旨在探索新療法（AFM13預結合cbNK細胞）的安全性、確定最佳II期劑量并評估其活性。I期研究包括劑量遞增試驗，分為3個隊列，患者每千克體重分別接受1×106（3例）、1×107（3例）、 1×108（12例）的新療法。一個治療周期包括，1）使用氟達拉濱和環磷酰胺進行清淋化療，2）兩天后單次輸注細胞因子預激活和擴增的與AFM13預結合的cbNK細胞，3）然后每周進行3次AFM13（200 mg）單藥輸注。在第28天利用FDG-PET評估應答，患者最多可接受兩個周期治療。截至2021年10月31日，共有18例CD30陽性復發/難治性霍奇金淋巴瘤（16例）和非霍奇金淋巴瘤患者（2例）接受治療。

試驗結果顯示，18例患者中有16例對治療有客觀應答，其中7例完全應答（CR）、9例部分應答（PR）。在推薦的II期劑量水平（1×108個預結合AFM13的cbNK細胞/kg）治療的12例患者（11例霍奇金淋巴瘤）中，100%的患者在第一個治療周期后有應答，其中5例（42%）CR和7例（58%）PR。該隊列中的每例患者都有資格接受第二個周期的治療。

安全性上，治療耐受性良好。有5例報告在AFM13單藥輸注后出現短暫的輸液相關反應。沒有出現如細胞因子釋放綜合征、免疫細胞相關神經毒性綜合征或移植物抗宿主病等嚴重不良事件。

Affimed的首席醫學官Andreas Harstrick博士表示：“參加這項試驗的患者都接受了中位數為6線的大量預治療，并且在治療后發生疾病進展。在這些難治的患者中觀察到的緩解率令人鼓舞。這些數據與今年早些時候在AACR上呈現的數據一致。我們還看到這項新療法的良好安全性。這一點很重要，因為這些患者中有許多已經接受了大量預治療，無法耐受過于激烈的療法。這些初步數據進一步驗證了將先天細胞接合器與NK細胞相結合的潛力。”

專家點評

徐天宏
貝斯昂科創始人兼CEO

徐天宏博士，畢業于復旦大學，臨床醫生，美國貝勒醫學院分子和人類遺傳學博士。主要科研成果包括世界上第一個發現了一種重要的遺傳性心臟病ARVC的最主要致病基因PKP2。在生物醫學領域具有20年臨床醫生、科研、創業和風險投資經驗，于2021年4月正式創立貝斯昂科，公司專注于研發新型基因編輯NK細胞治療產品及遺傳病治療產品。

醫藥魔方Pro：能否請您解讀一下Affimed先天細胞銜接器AFM13預結合cbNK細胞療法最新的臨床數據？

徐天宏博士：Affimed最新公布的這個臨床數據是MD Anderson做的一個研究者發起的（IIT）臨床數據，不是注冊臨床。總的來看，效果還是不錯的，實現100%的ORR，其中CR的反應率也接近50%。并且它是針對末線淋巴瘤（包括霍奇金和非霍奇金淋巴瘤兩種類型），所有入組患者之前已經平均經歷過6線的治療。除了療效比較好以外，還有一點需要關注的就是安全性非常好，這點和我們之前所看到的其他NK細胞的治療幾乎是一致的。

當然，關于先前的治療尚未披露更多的細節，例如這些患者是否接受過靶向CD30的ADC藥物治療還不清楚，我們知道Seagen的一個針對CD30的ADC藥物維布妥昔單抗早已上市。但總的來說，這個臨床結果還是比較喜人的。

醫藥魔方Pro：總體來說，NK細胞療法目前處于怎樣的發展階段？除了Affimed公布的最新數據，能否分享2–3個您認為今年值得關注的研究進展？

徐天宏博士：NK細胞療法的應用目前處于一個初級階段，但發展迅速，有點類似于6、7年前的CAR-T。

除了Affimed最新公布的數據，Fate Therapeutics在幾個月前剛剛公布的iPSC干細胞來源NK細胞針對B細胞淋巴瘤的I期臨床數據也取得了相對不錯的效果。另外今年11月，NKGen Biotech剛剛公布用患者自體NK細胞與PD-1聯合使用，治療非小細胞肺癌的I/IIa期臨床實驗。結果顯示，與PD-1單藥治療相比，組合療法治療的患者無進展生存期（PFS）顯著延長。還有MD Anderson癌癥中心在2020年上半年發表于NEJM上的一項IIT臨床研究，采用了異體臍帶血來源NK構建CD19靶向CAR-NK來治療B細胞淋巴瘤，在11例患者里面實現了7例CR，1例PR，總ORR達到73%。在此數據公布以后，武田就很快和MD Anderson獨家共同開發該產品，最新的進展是已經啟動了注冊臨床的關鍵性II期臨床實驗（NCT05020015）。

總的來說，近兩年來NK細胞的發展非常快。大部分公司開發CAR-NK，也有一些是單純的NK細胞，都可以看到一定的療效。但是我們也要注意，目前這些公司，尤其是開發CAR-NK的公司，所針對的主要是血液腫瘤，對于實體腫瘤現在還缺乏足夠的數據，臨床實驗數量不多。

醫藥魔方Pro：在您看來，NK細胞療法想要取得更多突破，有哪些障礙亟需克服？

徐天宏博士：NK細胞療法想要實現廣泛的臨床應用，主要有3個方面的障礙亟需克服：

1）NK的體外擴增困難。相比T細胞來說，NK細胞的擴增挑戰會更大。如果擴增的問題不能得到很好的解決，那么NK細胞療法作為通用型細胞治療產品，就很難實現真正的通用，成本無法真正下降。而不論是什么來源的NK細胞，外周血、臍帶血或者是干細胞來源，擴增都是目前一個比較大的瓶頸。貝斯昂科在這一方面已經有了15年的技術積累，目前開發的二代NK細胞體外擴增體系能夠實現非常高效的擴增，可以大幅降低NK細胞療法的治療成本。

2）如何能夠更好地發揮NK細胞的抗腫瘤細胞活性。目前NK細胞治療產品通常都要利用基因工程改造，而這就涉及到NK細胞的轉染。不論是用病毒轉染、電轉或者其他方式的轉染，對NK細胞來說都是一個難題。NK細胞是一種先天性免疫細胞，天然對外來的病毒或者質粒會有抵抗作用，甚至轉染進病毒的NK細胞也很容易被周圍其他NK細胞識別為變異細胞而清除。所以，如何提高NK細胞的轉染效率，從而實現更好的基因工程改造，也是目前亟待克服的一個技術難點。

3）加強對NK細胞生物學機制的理解，從而能夠更好地發揮NK細胞自身活性和特點。因為，目前CAR-T主要是對CD19+B細胞體現了非常好的效果，但CD19是一個B細胞的靶點，不是一個腫瘤特異性靶點，而對于AML等血液腫瘤以及更多的實體腫瘤還缺乏很好的療效。要想NK細胞能夠更好地在這些腫瘤適應癥上取得突破，就不能把思路僅僅局限在加CAR上，因為實際上對于很多實體腫瘤以及AML來說，其實是缺乏像CD19這樣的靶點的。所以必須要對NK細胞自身的生物學機制了解更深入，才能更好的發揮其作為先天免疫細胞的特點，去識別和殺滅腫瘤。

醫藥魔方Pro：我們了解到貝斯昂科專注于研發新型基因編輯NK細胞療法，能否請您介紹一下公司的技術特色以及管線布局情況？

徐天宏博士：貝斯昂科開發的是一類真正的國際上first-in-class的產品，采取一種既不同于CAR-NK,也不同于Affimed的細胞銜接器+NK細胞的策略。公司獨有的優勢是擁有多個自主知識產權的底層基因編輯專利技術，我們采用基因修飾的方法開發super-NK細胞治療產品，主要有以下幾個特點：1）高效識別和殺滅腫瘤細胞。腫瘤細胞的殺傷活性比健康青壯年人的外周血NK細胞要提高了10倍左右；2）廣譜抗腫瘤且不容易耐藥。我們知道腫瘤，尤其是實體瘤，最大的挑戰是異質性，這也是腫瘤難治的主要原因。而super-NK細胞對腫瘤細胞來說不易產生耐藥，可以廣譜識別并殺滅異質性的腫瘤細胞；3）安全性好；4）成本低。

貝斯昂科目前有5個在研的抗癌super-NK產品以及一個在研的遺傳病治療產品。這5個super-NK產品主要針對以AML為代表的血液腫瘤以及包括肺癌、肝癌、結直腸癌和肉瘤等多個實體腫瘤。目前最領先的一個super-NK正在進行IND-Enabling研究，預期2022年進入臨床試驗。該產品的臨床前結果非常令人興奮，已在最近完成的細胞水平和動物試驗中被證明可以顯著增強NK細胞的腫瘤細胞識別速度和殺傷活性。而另外4個super-NK產品，預計會比第一個產品有更好的療效。

醫藥魔方Pro：展望未來3–5年，您對NK細胞療法產業的發展有何期待？

徐天宏博士：我對NK細胞總體是非常看好的。不論是CAR-NK，還是像Affimed通過細胞銜接器連接NK細胞這種形式，或者是貝斯昂科的super-NK，也許還會有其他類型的創新方式，希望它們百花齊放，百家爭鳴，不同形式的NK細胞療法最終都能夠造福腫瘤患者。

當然，最期待的顯然是 NK細胞療法能夠在實體腫瘤上取得突破，不論是肺癌、肝癌、結直腸癌等這些的相對常見的實體腫瘤，還是肉瘤以及其他的一些罕見的實體腫瘤，包括腦膠質瘤等等。期待NK細胞能夠使這些腫瘤患者產生較高的應答率，不易產生耐藥性，更主要的是能夠顯著延長他們的生存期。同樣，在血液腫瘤里面，AML也是一個嚴重未被滿足的醫療需求。AML是發病率最高的一種血液腫瘤，而現在包括CAR-T療法在內，對AML的治療還缺乏有效性。期待NK細胞療法帶來佳音。

同時，我也希望NK細胞療法作為主流通用型細胞療法，能夠把目前居高不下的細胞治療產品價格大幅度降下來。CAR-T現在在中國是一百二三十萬人民幣，在歐美更貴。希望NK細胞的療法能夠控制在十萬人民幣左右，這樣才能真正惠及更多的腫瘤患者。

參考資料：
1# Affimed Announces 100% Objective Response Rate at Highest Dose in Phase 1-2 Study of Cord Blood-derived Natural Killer Cells Pre-complexed with Innate Cell Engager AFM13 for CD30-positive Lymphomas（來源：Affimed官網）
2# Affimed Announces Presentation at AACR Highlighting Initial Data from Phase 1 Study of Cord Blood-derived Natural Killer Cells Pre-complexed with Innate Cell Engager AFM13（來源：Affimed官網）