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對于腫瘤藥物來說，突破成為“一線”用藥，不僅是對于其效果、安全性的一種肯定，也意味著其未來發展的大門已經打開。

近幾個月來，百時美施貴寶（BMS）相繼迎來兩大利好：

6月11日，歐狄沃（納武利尤單抗注射液）聯合逸沃（伊匹木單抗注射液）在中國獲批用于一線治療不可手術切除的非上皮樣惡性胸膜間皮瘤成人患者。開啟了國內雙免疫治療時代，也標志著全球首個CTLA-4抑制劑逸沃正式登陸中國。

8月25日，歐狄沃聯合含氟尿嘧啶和鉑類藥物化療在中國獲批用于一線治療晚期或轉移性胃癌、胃食管連接部癌或食管腺癌患者。成為中國首個且目前唯一獲批用于晚期胃癌的一線免疫療法，是近十年來胃癌一線治療領域的首個重大突破。

兩大“一線”適應癥獲批的背后，是BMS早在2020年就制定并發布的“中國2030戰略”。

新戰略的實施、新適應癥的獲批，給BMS帶來怎樣的影響？BMS這家全球頂級制藥企業，對于中國市場，有著怎樣不同的思考和布局？

基于這些問題，醫趨勢專訪了百時美施貴寶中國大陸及香港地區總裁陳思淵女士、百時美施貴寶中國大陸及香港地區醫學事務負責人Soe Than先生。

兩個適應癥突破到“一線”

“為什么說這兩個適應癥獲批非常重要？因為BMS在中國腫瘤免疫市場進入到了一線治療的領域。”百時美施貴寶中國大陸及香港地區總裁陳思淵直言。

在這兩個適應癥獲批之前，BMS旗下的免疫腫瘤治療藥物歐狄沃在中國市場上獲批的適應癥都是“后線”——胃癌適應癥最早獲批用于三線，肺癌適應癥目前獲批的是二線用藥。

而突破到“一線”，對于患者和企業來說，是一種雙贏。

惡性胸膜間皮瘤15年來的首個系統性治療新方案

惡性胸膜間皮瘤是原發于胸膜間皮的罕見且具有高度侵襲性、致命性的惡性腫瘤。在過去的15年中，全球范圍內沒有能夠有效延長患者生存的新系統性治療方案獲批。

歐狄沃聯合逸沃獲中國國家藥品監督管理局批準用于惡性胸膜間皮瘤一線治療，為這類患者提供了新的治療選擇。這是中國第一個獲批的雙免疫療法，也標志這全球首個CTLA-4抑制劑逸沃正式進入中國。

這是15年間針對惡性胸膜間皮瘤的第一個系統性的治療手段，它代表了一個新時代的開始。

百時美施貴寶中國大陸及香港地區醫學事務負責人Soe Than表示：“一般來說，惡性胸膜間皮瘤患者的五年生存率不到10%。雙免疫療法打破了治療僵局，有效延長了患者的生存期。”

CheckMate-743臨床試驗中，患者的死亡風險降低了27%，近1/4的患者在接受雙免疫治療后生存時間超過3年。患者進行2年雙免疫聯合治療，停藥1年后，對治療產生應答的患者仍有28%的病患對治療存在應答。

之所以能夠取得了1+1>2的效果，與這兩款免疫藥物在最根本的作用機制上就產生協同有關：
PD-1抑制劑歐狄沃幫助現有的T細胞識別腫瘤細胞，讓腫瘤細胞無處可逃，受到免疫系統的精準攻擊；
CTLA-4抑制劑逸沃則能夠促進T細胞的激活和增殖，激活的部分T細胞還可以分化為記憶T細胞，從而牢記戰斗，保持長期作戰實力。

在審批加速的環境下，這種協同有望加速為其他腫瘤患者帶來獲益。目前為止，全球范圍內，除了惡性胸膜間皮瘤之外，雙免疫療法也在針對非小細胞肺癌、轉移性黑色素瘤、晚期腎細胞癌、食管鱗狀細胞癌這四大癌種的III期臨床研究中顯示出總生存（OS）獲益。目前，雙免疫治療已在全球超過50個國家和地區獲批。

一線胃癌適應癥獲批，開創上消化道腫瘤治療新時代

胃癌是中國發病率、死亡率最高的三大癌種之一。

歐狄沃聯合化療療法的上市，代表著中國首個且目前唯一一個晚期胃癌的一線免疫療法的到來。在此之前，PD-1抑制劑在一線胃癌領域的臨床研究沒有取得過成功，歐狄沃是第一個。此外，此次歐狄沃獲批的一線胃癌適應癥不限制患者的PD-L1表達水平，實現了全人群獲益。

CheckMate-649臨床研究當中發現，通過歐狄沃聯合化療，患者的死亡風險比單獨化療降低了20%，中位總生存期達到13.8個月。

“這是非常重要的突破，因為胃癌是惡性程度高、進展很快的瘤種，患者確診的時候常常已經處于晚期，治療難度很大，生存期往往不超過10個月1,2，在過去的10年當中都沒有突破性的治療進展。”Soe Than介紹。

CheckMate-649臨床試驗也提供了中國患者數據。試驗中有208位中國患者入組，且中國患者組在數據上體現出了比全球水平更高的生存獲益。
相比單獨化療組，中國患者聯合治療組的死亡風險下降幅度達到了39%，中位總生存期達到14.3個月。

“一線胃癌適應癥獲批的意義在于真正開創了免疫腫瘤藥物在包括胃癌在內的上消化道領域的治療新時代。”陳思淵如是說。

不止PD-1

作為全球及中國第一個上市PD-1產品的企業，BMS在中國市場上名號響亮。而且，其PD-1產品歐狄沃相較于其他后來者能夠提供更多領域、更長期的研究數據，這成為其他競爭者無法匹敵的優勢。

基于PD-1的泛癌種治療潛力，BMS在PD-1進行了廣泛地布局，兩個突破到“一線”的適應癥也均與PD-1產品歐狄沃有關。

不過BMS對于未來的布局，顯然并不局限在PD-1。

BMS還擁有CTLA-4抑制劑。BMS正在探索PD-1抑制劑聯合CTLA-4抑制劑在更多瘤種的應用可能。

在中國，BMS也在推進LAG-3、IDO等其他檢查點抑制劑的研發。
其中，LAG-3產品針對黑色素瘤的臨床試驗已經進入III期，還有兩個針對肺癌的臨床試驗正在進行。

目前，BMS在中國開展的免疫腫瘤臨床試驗就超過30個，考慮到不同免疫腫瘤藥物組合的可能性，未來會有很多新的療法值得期待。

BMS完成收購新基之后如虎添翼的血液疾病領域管線也特別值得一提：

目前其銷量最大的血液疾病產品是用于多發性骨髓瘤的瑞復美；
用于成人β地中海貧血病的治療的羅特西普的上市申請已在中國遞交，有望成為BMS與新基合并后在中國獲批的第一個血液領域適應癥。
管線中，還有多款針對多發性骨髓瘤、急性髓系白血病、骨髓纖維化、骨髓增生異常綜合征等血液疾病的產品。

Soe Than告訴醫趨勢：“BMS做研發，不會僅考慮藥物是否可以達到10億美元銷售額，更關注它是否能夠真正幫助到患者。比如羅特西普用于治療地中海貧血病，這種病患者人數較少，但它卻填補了治療空白，為這部分病患提供了非常重要的解決方案。”

“中國2030戰略”，落地開花

管線的快速推進，是基于BMS在2020年9月啟動的“中國2030戰略”。戰略的核心就是在未來加速全球管線在中國的落地：
未來5年內，BMS預計在中國引入近30個創新藥或適應癥，其中多數具有潛力成為相關領域的首個（first-in-class）或最佳（best-in-class）產品。

截至目前，“中國2030戰略”已實施超過一年，多項工作“落地開花”。

研發團隊擴招，50%是新人

新產品和適應癥引入決定了團隊需要做擴張，擴張必定始于研發團隊。

在過去一年時間內，BMS中國的研發團隊中，50%的人員是新加入的，其中包含了很多新崗位的設立。

陳思淵表示，“隨著產品在中國注冊的完成，商業團隊以及相對應的支持團隊也會進行擴張。到2025年，研發及商業運營團隊的員工數將超過目前的2倍。”

“真正的突破性創新一定會在中國土壤中產生。這是我們中國戰略很重要的一個組成部分，我們希望根植中國，在中國有創新，最終讓這些創新能夠從中國走出去，讓全球患者獲益。”陳思淵表示。

創新產品在中美同步獲批，目標“零時差”

中國PD-1產品的廠家在某些治療領域臨床試驗進展非常快，很大程度上倒逼了國際PD-1的廠家在臨床試驗包括注冊方面也要足夠的快。

BMS致力于實現新產品在中美的同步獲批。

新近獲批的兩大適應癥（一線胸膜間皮瘤適應癥、一線胃癌適應癥）是同時在中國和美國進行申報的，幾乎同時獲批，體現出“中國速度”。BMS也在食管癌等一些適應癥上進行了全球同步申報。

在研發體系上，BMS正在逐步將中國納入其所有的早期全球臨床研究中。

陳思淵對于BMS中國未來走向也很明確：“BMS全球管線非常豐富，在腫瘤、血液學、免疫學領域都是全球領先。我們希望將這樣的管線第一時間帶入中國，使得BMS中國也成為和全球一樣的在腫瘤、血液學和免疫學領域領先的生物制藥公司。”

渠道創新+支付創新，推動可及性提升

為了讓中國患者能夠用上創新藥物，BMS在產品的可及性方面也同步做了很多工作。

首先，是在商業流通環節進行了很多的調整，比如在醫院渠道之外，進一步推進藥房渠道的覆蓋。

其次，是盡可能地探索創新支付模式。

“在整體支付領域，可及性是由‘有藥用’和‘能夠支付得起’這兩個因素決定的。在有藥用之后，怎么樣讓更多的病人能夠支付得起，這是另外一個問題。”

在多層次醫療保障體系的大框架下，BMS積極推進商業補充險、城市定制險、患者援助等模式，盡可能讓患者付得起。

BMS會在所有新適應癥上市后的第一時間推出患者援助項目，以減輕患者支付壓力，幫助更多患者獲得長期生存的機會。

對于新獲批的惡性胸膜間皮瘤適應癥，BMS已經攜手中國癌癥基金會在原“歐狄沃患者援助項目”的基礎上新增惡性胸膜間皮瘤適應癥。同樣，伴隨胃癌一線適應癥的獲批，歐狄沃患者援助項目范圍也已拓展至一線治療晚期或轉移性胃癌、胃食管連接部癌或食管腺癌適應癥。

以歐狄沃聯合逸沃一線治療胸膜間皮瘤患者為例，體重60公斤的患者，若采用按公斤體重的方式進行治療，患者接受歐狄沃（3mg/kg，每2周一次）聯合逸沃（1mg/kg，每6周一次）的年自付費用在患者援助的基礎上有望降低到人民幣16.7萬元/年，較上市價格下降76%。

對于胃癌一線適應癥，以接受歐狄沃360 mg方案（每3周一次）的患者為例，其年自付費用在“首輪2+2，后續2+X“的患者援助方案的基礎上，有望降低至人民幣14.7萬元/年，較上市價格下降76%。

目前歐狄沃已經進入了中國52個城市的地方商業補充保險項目。通過疊加地方商業補充保險，根據各地不同的理賠政策，可在患者援助項目的基礎上進一步降低20%-40%的自付比例。

總的來說，BMS的“中國2030戰略”與國家“健康中國”的大方向是非常吻合的，比如說提高腫瘤患者5年生存率、積極應對人口老齡化等。

順國家發展大勢、應中國醫藥市場持續增長之時、識中國市場格局之變，在未來發展的這條道路上，BMS正在迎來新的篇章。

參考資料：
[1] Shah MA, et al. J Clin Oncol2015;33:3874-3879.
[2] Van Cutsem E, et al. J Clin Oncol2006;24:4991-4997.