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隨著我國原料藥在美國、歐洲、日本等國際 市場的拓展，原料藥生產企業和研發企業加大新藥、仿制藥的研究開發，經過實驗室小試到規模生產，需要放大規模進行中試。其目的有:用來驗證小試工藝條件， 摸索放大效應并調整工藝參數，為后續放大生產的設備選型、操作規范提供指導;研發成功的新產品，在潛在國銷售、使用進行注冊申報;生產一定量的產品，迅速占領市場;中試設備的投資少，有效降低項目前期投資的風險。

1設計要求

原料藥中試車間設計以生產右美沙芬為主線，兼顧靈活多變的其他產品。設計符合國家醫藥監督管理局新版 GMP 的要求， 原料藥出口到歐洲、美國、日本等市場，滿足美國 FDA、歐洲 EDQM 和日本PMDA 等規范要求，潔凈區潔凈度達到 D 級要求。

中試化工單元反應有縮合、 加成、 環合、水解、酰化、磺化等一般工藝，也有氧化、氯化、氟化、加氫、硝化、重氮化等高危工藝;化工單元操作如濃縮、結晶、萃取、過濾、離心、干燥等。溫度范圍在-20 °C~300 °C，壓力范圍在-0.1~4.0 MPa。

2設計過程
中試規模兩套放大梯度的設計

實驗室小試規模以 100~1000 mL 玻璃瓶為主，最大可達到 10 L 規模。中試用于實驗室工藝的考察研究，放大梯度以 10~50 倍為宜，對于已經掌握其機理放大梯度可到 50~100 倍。本設計有放大 10~30 倍梯度小產能生產線和在小產能生產線基礎上再放大 10 倍梯度的大產能生產線兩條生產線。

小產能生產線以 30~100 L 釜為反應獨立單 元，5~300 L 為輔助處理設備，配套的公用工程(冷凍、冷卻、蒸汽、熱水)，采用可移動的儲罐、離心機、壓濾機等配套設施，快開式接口，使用軟管連接。其優點靈活組合，適用性強，缺點是清洗工作量大，操作周期長，生產效率低。用于考察反應機理、放大效應為主，也用于生產銷售量 kg 級、高價值的原料藥。

大產能生產線以生產右美沙芬流水線布置，反應單元或操作單元間設備使用固定管道連接，兩個單元間采用金屬軟管和快開式連接。生產線采用 500~1500 L 的反應釜， 50~3000 L 的輔助處理設備。其優點為生產過程流暢，設備利用率高，無交叉污染，易操作和能達到一定產量。缺點是切換其他產品時，需要將設備重新組合，管道設 施調整費用高。用于放大生產工藝的驗證，也可以量產每批數十千克至百千克。

中試車間功能設計
合成車間功能與布置

中試車間主廠房長 48 m，寬 15 m，車間跨度6 m，四層框架結構，層高在 2.8~4.2 m，設置一般合成反應區、后處理區、潔凈區。合成區劃分為小產能生產線區和大產能生產線區，各區域間用緩沖間緩沖，人流物流通道分開。四層、三層布置反應釜、處理釜，二層為管道技術夾層，一層為離心、干燥功能間。

北側輔助廠房寬度為 6 m，兩層結構，層高4.5 m。設置配電設施、空調機組、純化水系統和DCS 操控間。

高危工藝車間功能與布置

高危工藝集中布置在高危工藝車間，與主車間距離 35 m，面積 400 m2，兩層框架結構。車間墻柱為防爆結構，采用輕質彩鋼瓦屋頂、有機玻璃窗戶、防火門等設計滿足泄爆防爆要求，配套氫氣、氯氣、氨氣、氟化氫等氣體供應站。

潔凈區與 HVAC 系統

潔凈區面積為 180 m2，人流和物流分開，配有門禁系統。用于生產非無菌原料藥，潔凈區按 D級要求設計。潔凈室的溫度為 18 °C~26 °C，相對濕度為45%~65%.，換氣次數大于 18 次/h，同等級的潔凈室之間的壓差不小于 5 Pa，潔凈區與室外(換鞋間、外包裝間 )的壓差應不小于 12 Pa，同時開啟的門采用互鎖控制。

潔凈區 HVAC 系統由組合式空調箱、 表冷器、加熱器、加濕器、臭氧發生器、風機系統及風管系統組成。系統采用新風和回風混合形式，潔凈空氣氣流采用層流分布送入各潔凈室后，受污染新風(離心間、干燥間、打粉間、包裝間等)直接排出;其余回風返回到空調箱進口再利用，HVAC 系統風量采用變頻調節，溫濕度采用自動調節控制。

純化水系統

純化水系統由原水預處理系統、反滲透系統及消毒系統組成。原水取之于市政管網，經過活性炭、袋式過濾器粗濾和超濾的預處理，再通過二級反滲透制備純化水。純化水儲罐中純化水由輸送泵經在線紫外消毒與臭氧消毒過濾處理后，送至潔凈區車間等的純化水使用點，最后通過循環回路返回純化水儲罐。在純化水系統中二級反滲透出水、貯罐總出、總回均安裝在線電導率儀，當電導率達到規定行動指標時，純化水返回一級反滲透水貯罐。

驗證文件系統

原料藥車間廠房、生產設備設施、純化水系統、潔凈區和空調系統進行驗證管理，有完整的文件體系。文件體系有支持GMP文件和GMP文件，支持GMP文件有用戶需求(URS)，采購合同說明書、供應商提供的產品合格證、設計圖紙、竣工驗證報告等;GMP文件主要有 DQ、IQ、OQ、PQ、PV，設備預防性維護計劃、維修、回顧總結等。

4原料藥產品生產驗證

中試車間于2013 年3月建成， 先后對右美沙芬、氯苯達諾、列格利汀、阿哌沙班等原料藥進行中試放大，同期完成廠房、設備設施的驗證。車間于2014年7月通過美國 FDA 審計，2016 年4月通過復審。

小產能生產線

2014 年 8 月在完成列格利汀的 3 批次試驗批的生產，每批次生產量為 6 kg，用于工藝驗證，GMP 藥品注冊，申報批文和客戶確認。
2015 年 3 月完成阿哌沙班 3 批次試驗批的生產， 每批次生產量為 1.3 kg， 用于工藝驗證、GMP 藥品注冊、申報批文和客戶確認。
2017 年 2 月完成阿哌沙班 3 批次試驗批的生產，每批次生產量為 7 kg，用于美國 FDA 藥品注冊，申報批文。

大產能生產線

2013 年 8 月完成 3 批次的驗證生產，2013 年12 月完成 1800 kg 生產銷售。2015 年完成 500 kg生產銷售，2016 年完成 3000 kg 生產銷售。
2014 年 2 月， 在此線經改造完成氯苯達諾 3批次的驗證生產，完成 1500 kg 的生產銷售。

5總結

原料藥中試車間的設計，采用了小產能生產線與大產能生產線相結合的方式，反應釜規模從30 L 到 1000 L，梯度放大。小產能生產線反應裝置為獨立單元，組合搭配，高度靈活。大產能生產線為流水線設計，工藝流暢，生產產量大，生產成本低。兩條線設計滿足原料藥不同放大規模的中試工藝驗證、藥品注冊和小規模生產銷售要求。

原料藥中試車間在廠房布局、潔凈區、設施設備、HAVC、 純化水系統、 驗證文件系統等方面滿足GMP規范。建成靈活、適應性廣、功能全、投資省的多功能符合GMP的中試車間， 能夠提高產品研發能力，加速產品的工業化進程，搶占市場，提升企業的核心競爭力，為參與國際市場競爭贏得 時間，為醫藥行業的快速發展提供強勁的推動力。