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如何從質量管理體系的日常運行指標來預測其性能指標

9月13日，美國的“藥物創新雜志”發表了北京大學王國旭等人的一篇題為“Quantitative Analysis of the QMS for Pharmaceutical Manufacturing（藥品生產質量管理體系的定量分析）”的文章，通篇未提“監管科學”這個詞，但無論是研究的問題、方法、結論還是意義，都與“監管科學”相關。由于文章長、方法新、數據和結果多，為便于了解，現將其主要內容小結和評論如下。文章的出處，請見本文末。

基本科學問題 如何從質量管理體系的日常運行指標來預測其性能指標？

監管科學問題 如何實現對質量管理體系的監管前置，即在質量問題發生之前得到某種程度上的預警？

監管實際問題 如何依靠數據和統計算學法，聚焦有限的監管資源到質量風險高的企業？

研究的難點 美國FDA提倡量化質量管理體系已近20年了。雖然FDA自己、國際藥物工程協會（ISPE）、麥肯錫咨詢公司、瑞士St. Gallen大學和北京大學都做了努力，但進展一直不理想，導致FDA的質量量度計劃欲進無路，監管前置的愿望難以實現。主要原因是數據不清、算法不靈、結果不明。

難點的突破 提出比文獻中普遍采用的統計相關性算法在本質上更為先進的統計學算法，從而得以量化相關性，推斷因果性，并實現可預測性。

數據的來源和質量 數據來自我國兩家有代表性的、大型出口原料藥生產企業2010-2019年間所有的原料藥產品（總共116個）。其中一家是原始的生產、質量、審計和監管檢查數據。另一家是根據前一家的經驗而獲得的報表數據。數據的定義、討論和核實都歷經了多次的往返和迭代過程，包括現場和遠程的，以確保數據的代表性、準確性和真實性。數據質量的進一步核實，是通過基于數據而得出的統計分析結果間的自洽性，及統計結果與實際經驗間的吻合性而保證的。

研究方法

（1）質量管理體系模型 將文獻中常見的和作者們添加的描述質量管理體系的41個指標分為25個運行指標和16個性能指標。這樣分的假設是運行指標影響性能指標。目的是希望通過改進質量體系的運行來提高其性能。在去除不滿足正態分布的數據和相關指標后（請注意，這種數據去除是為了統計算法的便捷，不涉及“數據可靠性”，即data integrity），剩下22個指標，包括17個運行指標和5個性能指標，并以此構建質量管理體系模型（請見下圖）。

（2）相關性 用“Pearson相關系數”的統計學方法，找出質量管理體系17個運行指標與5個性能指標間的所有兩兩相關性。

（3）因果性 在（2）的基礎上，用“逐步多元線性回歸”的統計學方法，對每個性能指標，找出對其影響最大的、獨立運行指標，并量化該影響。

（4）可預測性 用“赤池信息準則（AIC, Akaike Information Criterion）”統計學方法，基于運行指標來預測每個性能指標。

描述質量管理體系的性能指標和運行指標

研究結果

相關性：一次合格率與各類變更和偏差強相關；客戶投訴與變更、偏差和 CAPA 相關；國外檢查缺陷率與偏差和CAPA相關；CAPA 按時完成率與變更、偏差和質量人員比例相關。

因果性：一次合格率和客戶投訴主要受偏差總數的影響；國外檢查缺陷率主要受設備儀器偏差和人為錯誤偏差的影響；CAPA 按時完成率主要受設施和公用系統偏差的影響。

可預測性：一次合格率、客戶投訴、國外檢查缺陷率、CAPA按時完成率均可預測，且具有統計顯著性。例如，左下圖顯示的是模型的自洽性，右下圖是預測性，實線代表實際值，虛線代表預測值。

研究的結論

減少偏差是提高一次合規率和CAPA按時完成率、及減少投訴和國外檢查缺陷數的最直接辦法。

變更對一次合規率、CAPA按時完成率、投訴和國外檢查缺陷數的影響，可間接地通過偏差來體現。

參與研究的兩家企業的質量管理體系整體上運行良好。

質量管理體系的性能具有可預測性，數據積累年份越長，可預測性越高。

研究的意義

通過量化質量管理體系，可以提高其透明度和可預測性 , 有助于企業提高質量管理能力，有助于政府提高質量監管能力、實現監管前置，為發展基于數據的智慧監管提供了一套較為嚴謹的、具有一定可操作性的方法論。

為開展GMP領域的監管科學研究 , 提供了一個基于實證數據的實際案例。
所用的統計學方法不限于原料藥，也適用于制劑。

文章的出處

原文題目是“Quantitative Analysis of the QMS for Pharmaceutical Manufacturing”（藥品生產質量管理體系的定量分析）于2021年9月13日在Journal of Pharmaceutical Innovation發表。免費pdf下載網址：https://link.springer.com/article/10.1007/s12247-021-09579-w。中文翻譯和原文，還可登陸識林閱讀。

作者：榆木疙瘩