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轉自：注冊圈 作者：liu

近期正在準備生產現場核查，筆者為此也在網絡上查看注冊核查的相關通知公告，查閱相關核查資料，學習別人的成功經驗，也避免自己在檢查中踩坑，在這里想把我學習到的一些經驗跟大家談談。

目前藥品注冊現場核查發現的主要問題中，不再是在前幾年檢查都非常重視的數據完成性問題，如數據無法溯源、審計追蹤、申報資料不真實等問題。這些已不再是檢查中出現的主要問題。因為數近些年數據完整性的檢查力度比較大，并且制藥企業經過這些年對數據完整性的學習，已經能夠做到數據的完整和可追溯。
但是還是存在著一些規范性的問題和相關的法規符合性問題。

▍工藝變更方面

目前檢查的問題主要關注點側重于藥品的工藝變更方面，總的來說還是關注與藥品上市后的安全性、有效性和質量可靠性相關聯的內容。如在現場核查中出現的問題的就有對于產品批量放大后的研究不足，在申報過程中對批量進行了放大但未完成放大后批量上的相關工藝驗證，沒有提供放大后的相關研究資料等等。舉個例子，我們用小灶做飯和用大鍋做飯，同樣一種菜，假如你還是保持相同的參數，但做出來的質量肯定是不一樣的，這在藥品生產中有更直觀的一個體現，我們正常的時候在實驗室做片劑幾萬片，當到了大生產的時候就可能就是一百萬片甚至是幾百萬片。這些是中間的一些過程參數，就會有一些調整。有時甚至生產設備也會調整。

▍偏差和OOS調查不充分

還有現場核查時經常會出現問題的是偏差和OOS調查不充分，在工藝驗證過程中產生的偏差和OOS，不能及時的調查或調查的不充分，不能找到根本的原因，調查的結果不足以評估對驗證結論的影響，舉例：比如說對于注射用水的檢驗過程中的TOC結果超標的調查，化驗室的調查結果是沒有發現檢驗過程是的異常，就把調查流程發回車間來進行進一步的調查。檢查設備運行記錄，設備運行是正常的，設備沒有進行維修，人員資質沒有問題，取樣人按照取樣SOP進行取樣的，最終調查的結果落在環境消毒的影響上，取樣用的三角瓶在進行紫外燈照射時，所噴灑的殺孢子劑的產生的乙酸氣體有可能進入了三角瓶，從面影響了TOC的測定結果。但調查到這就沒有然后了，后續沒有措施了，其實這樣做還是沒有形成一個閉環。
OOS調查時，對于我們懷疑可能是根本原因的，如果能夠進行模擬試驗，那么可以在實驗室進行模擬實驗。如果能夠得到一個與預期結果一致，這樣的結果才更有說服力。然后要再進行一個糾正和預防措施（CAPA），防止此類事情的再次發生。這個偏差處理到這里才算是結束。如果不一致，可能就不是一個根本原因。

▍驗證的條件不充分

還有在檢查中經常遇到的事情就是，驗證不充分，準確的說是驗證的條件不充分，驗證數據不能支持品種上市批量的關鍵工藝參數，未按照要求對品種上市的生產批量開展進一步的研究、驗證工作，并補充相應的驗證數據。例如你在工藝驗證報告中的結論是，混合后產品含量經檢驗符合要求，當然含量符合求這只是工藝驗證的一部分，最終目標是產品的含量均勻度要符合要求，RSD要符合要求，所以說我們在工藝驗證時要搞清楚，CQA和CPP的關系，建立一個聯系，我要證明的在多大的轉速和時間條件下，混合后10個取樣點的混合均勻性RSD小于多少是符合要求的。這才是用我們的關鍵工藝參數來保證我們的關鍵質量屬性的。

▍清潔驗證不科學

還有就是清潔驗證不科學，風險評估流于形式。如在檢查時生產設備的清潔驗證沒有完成，或在以往進行清潔驗證失敗后，沒有對生產設備重新進行清潔驗證，沒有對清潔驗證失敗的原因進行分析，清潔驗證方案不能確保清潔程序的有效性。活性成分的選擇理由不充分。有的是風險評估過于簡單未全面分析殘留物的溶解性、毒理學數據來進行評估。擦拭取樣方法回收率驗證方案中擦拭方法設計不合理。產品共線風險評估沒有綜合考慮藥品的特性和預定用途等因素。

清潔驗證在制藥企業的驗證活動中算是一個比較難的驗證活動了，也是企業一個“老大難的”問題，在進行清潔驗證前，我們至少應該把我們生產線的產品的性質都弄清楚，所有產品應都分析一下，產品使用到的設備要分析一下，每個設備大概的表面積要知道，在進行清潔驗證中我們可能會涉及到我們要做幾個驗證，可難把驗證活動進行一下拆分，因為驗證工作也不是一次性的行為，可以將大的驗證工作拆分成幾個驗證來進行驗證。涉及到回收率的驗證、分析方法的驗證，確認現在的分析方法能夠達到檢測的精密度嗎？這些都是我們要分析和評估的。然后再去驗證一下，有的甚至需要進行一下方法學驗證。
一次在網上看到一個清潔驗證方案模板，發現清潔驗證方案上寫的是經過多品種共線風險評估，最終采用目測做為清潔是否合格的指標。分析給出的理由是目前現有的檢驗設備檢驗靈敏度不足，檢測限高，無法有效的檢測有效成分的殘留，所以采用目測。這種風險評估是不難接受的。你至少要列一個距陣，共線的產品有幾個，共線的設備有那些，所涉及的材質有那些，面積有多少我們都要分析。產品的主要性的是什么，是微溶、易溶還是不溶。毒性有多大，日服用劑量、最大服用劑量是多大、批量是多大都要統計一下。然后進行生產線清潔驗證接受限度的一個計算，選擇出一個最嚴格的限度作為清潔驗證的限度，結合毒性、溶解性、氣味等進行評定品種選擇的合理性。

總結：

因此面對注冊現場核查，我們要對我們所提交的資料的真實性負責，監管部門拿到我們的注冊資料后，通過申報資料中他們認為比效關鍵的點進行檢查。所以我們對于申報前的研究也要充分。能不走發補就不走發補那一步，要不然我們就沒退路了。