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注射用無菌粉末俗稱粉針，是指藥物制成的供臨用前用適宜的無菌溶劑配制成澄清溶液或均勻混懸液的無菌粉末或無菌塊狀物。可用適宜的注射用溶劑配制后注射，也可以用靜脈輸液配制后靜脈滴注。

凡是在水溶液中不穩定的藥物，如某些抗生素(青霉素類、頭孢菌素類)、一些酶制劑(胰蛋白、輔酶A)及血漿等生物制劑，不能制成水溶性注射劑，更不能在溶液中加熱滅菌,均須制成注射用無菌粉末。近年也將中藥注射劑研制成粉針以提高其穩定性，如雙黃連粉針、茵梔黃粉針等。

根據生產工藝的不同,注射用無菌粉末可分為兩大類：注射用無菌分裝制品和注射用冷凍干燥制品。

注射用無菌分裝制品

注射用無菌分裝制品系將采用滅菌溶劑結晶法、噴霧干燥法制得的無菌原料藥在無菌條件下直接分裝于潔凈滅菌的小瓶或安瓿中，密封而成。 常用于抗生素藥品，如注射用青霉素鈉、注射用頭孢呋辛鈉等。

(一)制備流程

注射用無菌分裝制品制備流程,如下圖。

(二)基本工藝

1、原材料及容器準備 無菌原料可在無菌條件下采用結晶法或噴霧干燥法制備,必要時在無菌條件下進行粉碎、過篩等操作,制得符合分裝要求的注射用無菌粉末。

安瓿或玻璃瓶與膠塞的處理按注射劑的要求均需進行滅菌處理。安瓿或玻璃瓶可于180℃干熱滅菌1.5小時或于250℃干熱滅菌45分鐘，膠塞洗凈后要用硅油進行處理，再用125℃干熱滅菌2.5小時或于121℃濕熱，滅菌30分鐘滅菌好的空瓶應在凈化空氣下存放,時間不應超過24小時，具體存放時間應經過驗證后再確定。

2、無菌粉末的分裝 分裝必須在A級潔凈環境中按無菌操作法進行，分裝時多以容積進行定量，可用人工法或機械分裝法。手工分裝常采用刮板式分裝器，機械分裝設備有螺旋式自動分裝機、直管式自動分裝機和真空吸粉自動分裝機等。分裝機宜有局部層流裝置。分裝后的小瓶應立即加塞并用鋁蓋密封。為了避免鋁屑污染產品,軋蓋常與分裝分開,軋蓋則在另一臺設備上完成。 若是安瓿，分裝后應立即用火焰熔封。

3、滅菌和異物檢查 對于耐熱品種，可選用適宜的滅菌方法進行補充滅菌，以確保安全。 對于不耐熱的品種，必須嚴格執行無菌操作，產品不再滅菌。異物檢查一般在傳送帶上用目檢視完成。

4、印字包裝 檢驗合格的產品進人印字工序,目前生產均已實現機械化、自動化。

(三) 無菌分裝工藝中存在的問題及解決辦法

1、裝量差異 主要原因是待分裝無菌物料的流動性差。除此之外，吸潮和含水量、藥物的晶態、粒度、比容以及機械設備性能等均會影響物料流動性，從而影響裝量差異，應根據具體情況分別采取相應的措施。

2、可見異物 由于藥物粉末經過一系列的處理，污染機會增加，以致可見異物不合要求。 應嚴格控制原料質量及其處理方法，防止污染。

3、無菌 由于產品是通過無菌操作制備的，所以生產過程中稍有不慎就有可能受到污染，而且微生物在固體粉末中的繁殖慢，不易被肉 眼觀察，危險性更大。需要在經過定期監測的A級凈化條件下分裝。

4、吸潮變質 藥物粉末吸潮，黏性增加，導致流動性下降，分裝時引起裝量變異大。有的藥物粉末吸潮后還會引起分解變質。吸潮一般認為是由于膠塞透氣性和鋁蓋松動所致,故要進行橡膠塞密封檢測另外鋁蓋壓緊后，必要時采用蠟封確保封口嚴密，此外無菌分裝室的相對濕度應控制在藥物的臨界相對濕度以下。

注射用冷凍干燥制品

注射用冷凍干燥制品系將藥物配制成無菌水溶液或均勻混懸液，分裝于容器中，經冷凍干燥法除去水分，密封后得到的無菌注射粉末。凡對熱敏感或在水中不穩定的藥物均適用于該方法干燥。 如蛋白質、酶等生物制品：注射用重組人干擾素α2b、注射用抑肽酶等。

(一) 冷凍干燥技術

冷凍干燥技術是把含有大量水分的物料預先進行降溫，凍結成冰點以下的固體，在真空條件下使冰直接升華，從而去除水分得到干燥產品的一種技術。凡是對熱敏感、在水溶液中不穩定的藥物，可以采用凍干法制備干燥粉末。

1、冷凍干燥的原理 水的三相圖見下圖。

圖中OA線是冰和水的平衡曲線，在此線上冰、水共存；OB線是水和水蒸氣的平衡曲線，在此線上水，氣共存；OC線是冰和水蒸氣的平衡曲線，在此線上冰,氣共存；O點是冰、水、氣的平衡點。，在此溫度和壓力時,冰、水、氣共存，即溫度0.01℃，壓力613.3Pa(4.6mmHg) 由圖可見當壓力低于613.3Pa時，無論溫度如何變化，只有水的固態和氣態存在，液態不存在。 固相(冰)受熱時不經過液相直接變為氣相；而氣相遇冷時放熱直接變為冰。根據平衡曲線OC,對于冰，升高溫度或降低壓力都可打破氣固平衡，使整個系統朝著冰轉變為氣的方向進行，冷凍干燥就是根據這個原理進行的。

藥品的冷凍干燥是指把藥物溶液在低溫下凍結，然后在真空條件下升華干燥，除去冰晶,待升華結束后，再進行解吸干燥，除去部分結合水的干燥方法。該過程主要可分為：藥液準備、預凍、一次干燥(升華干燥)和二次干燥(解吸干燥)、密封保存等五個步驟。

升華干燥的主要目的是將凍結制品中的冰晶以升華的方式除去，也會除去一些結合水;解吸干燥的目的是將制品中殘留的水除去一部分，使制品的殘留水分量符合貯存的要求。藥品按上述方法凍干后，可在室溫下避光長期貯存，需要使用時,加滅菌注射用水或生理鹽水制成溶液或混懸液,即可恢復到凍干前的狀態。

2、冷凍干燥的特點 冷凍干燥因在低溫、真空下干燥,具有以下突出優點：① 避免藥物因高熱而分解，適用于熱敏性藥物；② 冷凍干燥制品質地疏松多孔，體積不變，加水后迅速溶解，恢復藥液原有特性；③干燥在真空下進行,藥物不易氧化,同時可減少微粒的污染；④含水量低,能排除95%~99%以上的水分；⑤產品劑量準確,外觀優良。

缺點:冷凍干燥對溶劑的選擇范圍很窄,生產設備要求較高，干燥時間長,生產能耗大等。 凍干粉針制備過程中通常采用過濾除菌,不 如注射液高溫滅菌效果可靠。

2、基本工藝 注射用冷凍干燥制品在凍干之前的操作，基本上與溶液型注射劑相同，但分裝時溶液不能太厚，不超過10~15mm，以利于水分的蒸發。分裝好的樣品(開口)送入冷凍干燥機的干燥箱，進行預凍、升華、干燥，最后取出封口即可。

(1)預凍：制品在干燥之前必須進行預凍，如果不經預凍而直接抽真空，會使藥液產生沸騰沖瓶的現象，部分藥液冒出瓶外或使產品表面凹凸不平，影響產品的外觀和溶解速率。通常，預凍的溫度應低于產品的低共熔點10~20℃,預凍時間一般為2~3小時，有些品種需要更長時間。

預凍方法有速凍和慢凍兩種方法，速凍法就是在產品進箱之前，先將凍干箱板層溫度降至-30~ -50℃，再將產品進箱,速凍得到的冰晶細微，制得的產品疏松易溶。 預凍時間一般2~3小時，有些品種需要更長時間。 慢凍法是將產品直接放人凍干箱后再降低溫度，慢凍得到的冰晶粗，但由于大的冰晶升華快，故慢凍可提高凍干效率。 實際工作中應根據具體情況合理選用。

新產品在確定凍干工藝時,應先獲知產品的低共熔點，即在水溶液冷卻過程中，冰和藥物同時析晶(低共熔混合物)時的溫度。在凍結與升華的過程中，制品的溫度應始終低于低共熔點，否則水的冰晶體升華被液體濃縮蒸發所取代，干燥后的制品將發生萎縮、溶解速率降低等問題。

(2)升華干燥：升華干燥可根據藥液性質采用一次升華法或反復預凍升華法。

1)一次升華法：先將處理好的產品溶液在凍干箱內預凍至低共熔點以下10~20℃,同時將冷凝器溫度下降至-45℃以下，啟動真空泵，當干燥箱內真空度達13.33Pa(0.1mmHg)以下時關閉冷凍機，通過擱置板下的加熱系統緩緩加溫，使產品的溫度逐漸升高至約-20℃，藥液中的水分不斷升華，最后可將水分基本除盡.

該法適用于低共熔點為-20~-10℃的制品,而且溶液黏度不大,裝量厚度在10~15mm的情況。

2)反復預凍升華法：如果制品的共熔點較低或者結構復雜、比較黏稠，如蜂蜜、蜂王漿等,這些產品在升華過程中，往往凍塊軟化，產生氣泡，并在制品表面形成黏稠狀的網狀結構,從而影 響升華干燥,影響產品外觀。

此時，可采用反復預凍升華法。該法的減壓和加熱升華過程與一次升華法相同，只是預凍過程需在共熔點以下20℃之間反復升降預凍，而不是一次降溫完成。如某制品的低共熔點為-25℃,可將溫度降至-45℃,然后升溫到低共熔點附近(-27℃),維持30~40分鐘,再降溫至-40℃。如此反復，使產品結構改變，外殼由致密變為疏松，有利于水分升華，可縮短凍干周期。 此方法適用于某些共熔點較低或結構比較復雜、黏度等難于凍干的制品。

3)再干燥:當升華干燥階段完成后,為盡可能除去殘余的水,溫度應繼續升高至0C或室溫(根據產品性質確定)，并保持一段時間進行再干燥。再干燥可保證凍干制品含水量<1%，并有防止回潮的作用。

4)密封:冷凍干燥結束后應立即密封。 如用安瓿，則熔封；如用小瓶，則加膠塞及壓鋁蓋。現在生產企業普遍使用分叉膠塞,藥液灌裝后，即將膠塞輕扣在瓶口，然后放入凍干室進行冷凍干燥，結束后可直接在真空狀態下進行壓塞。

3、冷凍干燥設備 冷凍真空干燥機簡稱凍干機。凍干機按系統分由制冷系統、真空系統、加熱系統和控制系統四個主要部分組成；按結構分由凍干箱、冷凝器、真空泵和閥門、電器控制元件組成。

凍干箱是能抽成真空的密閉容器，箱內設有若干層隔板，隔板內置冷凍管和加熱管。冷凝器內裝有螺旋冷凍管數組，其操作溫度應低于凍干箱內的溫度，工作溫度可達-60~-45℃，其作用是將來自干燥箱中升華的水分進行冷凝，以保證凍干過程的順利進行。

(三)冷凍干燥中存在的問題及處理方法
1、含水量偏高 裝入容器的藥液過厚，升華干燥過程中供熱不足,冷凝器溫度偏高或真空度不夠,均可能導致含水量偏高。 可采用旋轉冷凍機及其他相應措施解決。

2、產品外形不飽滿或萎縮 一些黏稠藥液由于結構過于致密，在凍干過程中內部水蒸氣逸出不完全，凍干結束后，制品因潮解而萎縮。可在處方中加入適量甘露醇、氯化鈉等填充劑，并采取反復預凍升華法，以改善制品的通氣性，改善產品的外觀。

3、噴瓶 凍干過程中如預凍不完全或供熱太快,受熱不勻，使制品部分液化，則易在升華過程中，真空減壓條件下產生噴瓶。為防止噴瓶，必須控制預凍溫度在低共熔點以下10-20℃，同時加熱升華時,溫度不宜超過低共熔點。

References:
[1]《藥品質量生產管理規范》2010修訂版
[2]《藥品GMP實訓》