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近日，COVID-19 mRNA 疫苗和現有的基因療法，包括那些使用 CRISPR-Cas9 基因編輯工具構建的疫苗，通過病毒載體或脂質納米顆粒被輸送到細胞中。由Broad研究所的 CRISPR 先驅張鋒博士領導的研究小組開發了一種利用人類蛋白質的新型 mRNA 傳遞系統。

這個被稱為 SEND 的系統利用了一種叫做 PEG10 的人類蛋白質與自身 mRNA 結合并在其周圍形成保護性膠囊的能力。在發表在《科學》雜志上的一項新研究中，張鋒和同事設計了 PEG10 以接受他們選擇的 RNA 貨物，并成功地將該系統傳遞給小鼠和人類細胞。

研究人員建議，這些發現支持 SEND 作為基于 RNA 的基因療法的有效遞送平臺，可以重復給藥。研究小組說，因為 SEND 使用一種在體內自然產生的蛋白質，它可能不會觸發可能使基因療法無效的免疫反應。

PEG10 是一種逆轉錄病毒樣蛋白，由通過祖先病毒感染將自身整合到人類基因組中的基因表達。逆轉錄病毒和逆轉錄元件的一個共同特征是稱為“gag”的核心結構基因。在哺乳動物中，已知 gag 的等價物可形成保護殼以保護其遺傳物質并在細胞之間轉移 mRNA。

這些逆轉錄病毒樣蛋白的這一獨特特征激發了它們可以成為基因治療的有效載體的想法。在目前的研究中，張鋒及其同事搜索了人類和小鼠的基因組，發現了人類和小鼠中都存在的 19 個 gag 衍生基因。進一步的分析指出 PEG10 是一種有效的傳遞工具；與其他蛋白質相比，這些細胞釋放出明顯更多的 PEG10 顆粒，并且這些顆粒大多含有自身的 mRNA。

為了開發傳遞系統，研究人員首先確定了 PEG10 mRNA 非翻譯區上觸發 mRNA 有效包裝和功能轉移所需的最小序列或“信號”。因此，研究人員知道在重新編程 PEG10 的 mRNA 以攜帶感興趣的基因時要保留哪些遺傳元件。

為了改進構建體，研究人員添加了稱為“融合素”的蛋白質，可促進細胞融合，這是轉移基因組材料的關鍵步驟。這些細胞表面蛋白還允許研究人員將 PEG10 引導至特定類型的細胞、組織或器官。

該團隊使用 CRISPR-Cas9 系統測試 SEND 以編輯特定基因。在 CRISPR-Cas9 中，一個短的引導 RNA 序列有助于定位目標基因，而 Cas9 蛋白進行切割。

研究小組報告說，將大量 Cas9 貨物輸送到表達單一向導 RNA (sgRNA) 的小鼠細胞系中，導致受體細胞中約 60% 的插入和缺失。使用人類 SEND 系統將 Cas9 與 sgRNA 共同包裝，科學家們報告說，在染色體上的特定位置進行了大約 40% 的編輯。

張鋒被公認為 CRISPR 開發的開拓者，他的工作主要集中在改進基因編輯工具上。例如，他是 Beam Therapeutics 的聯合創始人，該公司致力于開發基于 CRISPR 的工具，能夠精確編輯 DNA 的特定堿基對。

張鋒和他的研究人員認為，SEND 可以提供一種新方法，將 RNA 作為治療藥物或作為基因編輯工具來靶向有問題的 DNA。“通過混合和匹配 SEND 系統中的不同組件，我們相信它將為開發針對不同疾病的療法提供一個模塊化平臺，”張鋒在一份聲明中說。

當前使用的病毒載體遞送平臺的一個問題是它們只允許給藥一次，因為免疫系統可能會識別載體并對第二次給藥發起強烈攻擊。研究人員在研究中寫道，鑒于 SEND 使用人類蛋白質，它可能不會觸發免疫反應，因此可以重復給藥，“這極大地擴展了核酸治療的應用”。

接下來，該團隊將在動物身上測試 SEND，并進一步改進將 RNA 貨物輸送到不同細胞和組織的系統。他們還將探索使用人體中的其他成分來潛在地添加到系統中。

“意識到我們可以使用 PEG10 和很可能其他蛋白質來設計人體中的傳遞途徑來包裝和傳遞新的 RNA 和其他潛在療法，這是一個非常強大的概念，”張鋒說。