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今天我們來看看美國 FDA 2021 仿制藥論壇上有關生物藥劑學風險評價、綜合生產評價（integrated manufacturing assessment）、無菌保證以及仿制藥上市后藥物警戒方面的討論。

藥品質量辦公室（OPQ）生物藥劑學處代理生物藥劑學主管 Min Li 討論了生物藥劑學風險評價用于指導固體口服制劑的溶出方法開發。報告介紹了對生物藥劑學風險評價目的的理解，并討論了如何進行評價，其重點是理解體外溶出度測試對 BA/BE 風險降低的作用。

OPQ 藥品生產評價辦公室的 Vidya Pai 介紹了對綜合生產評價的監管期望。報告還討論了需要關注對于來自生產審評團隊的缺陷和問題的回應。報告的主要目的是讓企業知道他們需要了解審評團隊問的問題并提供相關、完整、簡潔和準確的答復來解決 FDA 提出的問題。她在報告中舉了一些缺陷例子和在回復時的考慮要點，通過這些例子可以更好地了解 FDA 在提出缺陷時背后的監管期望是什么。她重點指出：

普遍的缺陷是可解決的，需要適當注意細節并包含由科學和基于風險的分析支持的信息和論證。
存在澄清和與 FDA 討論的途徑（例如，針對復雜 ANDA 審評問題的中期電話會）。
提交的文件應表明對產品、工藝和實施風險有透徹的了解，從而可以進行可靠的產品質量管理。
OPQ 藥品生產評價辦公室微生物評價處處長 Marla Stevens-Riley 在構建更好的無菌保證申請中著重介紹了 OGD 在無菌保證申報資料中發現的一些常見問題。明確和簡潔是關鍵，同時要確保無菌保證申報或 DMF 的不同部分之間沒有差異。常見問題包括：

沖突信息 — 例如，在不同模塊提到不同的設備或者敘述不一致

缺乏理論依據或合理性 — 例如，驗證應支持商業生產

不包含有關接收到的無菌或去熱原的物品信息

在高壓釜中未發現滅菌過濾器

未描述生物負荷監測

生物負荷監測位置不充分 — 例如，應在任何過濾之前進行監測

沒有壓力和真空條件被用于容器密封系統完整性測試

對于生物指示劑來說不可接受的培養條件

培養基灌裝不能代表最大生產狀態

不正確地使用合并內毒素檢測

用于產品放行的不正確內毒素限度

仿制藥的上市后安全性和藥物警戒通常來說并不重要，因為仿制藥的概況與品牌藥非常相似，但是如臨床安全監督主管 Howard Chazin 所介紹，首仿藥在質量屬性方面可能會有差異，尤其是對于藥械組合產品來說。過去有關質量問題的一些經驗包括：

藥片破裂
刻痕藥品切分不均勻或碎裂
藥片粘喉
異常氣味、味道或質地
口服液和注射劑中有沉淀
貼劑不粘膚
容器/密封問題
滴眼液安全密封條脫落
大尺寸藥片/膠囊
緩釋產品無法維持一整天
注射器故障/斷針
在新仿制藥進入市場后，主動藥物警戒可以檢測是否存在問題。Chazin 提供了一些例子來說明主動藥物警戒可以在哪些方面提前通知是沒有潛在質量安全問題還是有重大問題。在干粉吸入器方面存在細微差別的 Advair 和仿制 Wixela Inhub 在初步監測后未顯示質量或安全性問題。而用于多發性硬化癥的 Copaxone 自動注射器與仿制產品之間允許的差異則導致，相對于品牌產品，仿制產品的自動注射器針頭彎曲或折斷的問題更常見。此問題正在調查中。

Proair HFA 沙丁胺醇吸入器是 Teva 的品牌產品，Perrigo/Catalent 的仿制產品在 2020 年 2 月 24 日獲批，仿制產品與品牌產品之間存在允許的差異?！綟DA 批準首個仿制硫酸沙丁胺醇吸入劑，國會關注復雜仿制藥批準 2020/02/26】批準后仿制產品出現非預期安全性信號，開始有吸入器堵塞的報告。2020 年 8 月 , 仿制藥商和分銷商停止生產和分銷，并發起自愿召回 , 現在正在調查堵塞問題。

Chazin 強調：

仿制藥與品牌藥一樣安全有效
在極少數情況下允許的差異可能會導致非預期或意向外的質量或安全性問題
復雜仿制藥械組合產品由于藥物遞送、器械組成部分的差異以及可能需要立即采取行動的意向外質量問題而引發獨特的潛在安全問題
與增加仿制藥市場份額有關的提前考慮有助于幫助重點關注仿制藥的藥物警戒工作
跨 CDER 的內部對話可幫助員工參與、支持研究并促進公眾溝通
與仿制藥利益相關者的聯絡是完善 OGD 正在進行的安全性監督流程和程序的關鍵
隨著審評流程的不斷變化，從 FDA 這些研討會中獲得信息將提供寶貴的學習經驗。識林已收錄“2021 仿制藥論壇 — 仿制藥的生命周期”全部視頻和幻燈片。2021 仿制藥論壇相關往期資訊：