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無菌藥品因其給藥途徑的特殊性，相對于其他藥品對其無菌性有著特殊而嚴格的要求。無菌藥品的生產(chǎn)必須嚴格按照精心設計并經(jīng)驗證的方法和規(guī)程進行，產(chǎn)品的無菌或其他質量特性絕不能只依賴于任何形式的最終處理或產(chǎn)品檢驗（包括無菌檢查）。如何保證無菌工藝科學實現(xiàn)需要從產(chǎn)品無菌工藝、灌裝設備、人員操作、環(huán)境監(jiān)測等進 行設計與管理，特別是無菌灌裝室如何通過HAVC系統(tǒng)與潔凈室設計，來確保無菌工藝產(chǎn)品生產(chǎn)環(huán)境有效實現(xiàn)，是無菌設施設計、驗證與運行重要工作。

看似簡單的要求，但在無菌灌裝室設計、驗證與運行工作，常常出現(xiàn)以下問題：在無菌工藝灌裝室設計、驗證與使用時，都往往僅關注A級的粒子指標和微生物指標，忽視了無菌工藝暴露保護與A級區(qū)的本質；在無菌工藝設計時，過多的依賴設備的物理隔離裝置，忽視了生產(chǎn)人員操作大量帶來直接或間接污染的風險。
這些問題都反映出當前部分從事生產(chǎn)工藝與潔凈室工程技術人員，沒有準確、科學與系統(tǒng)地理解無菌工藝藥品污染風險的途徑，同時對不同生產(chǎn)區(qū)域（或房間），所設置的不同HVAC系統(tǒng)的作用機理了解不足。

污染風險途徑與污染預防手段

在藥品制造過程中，常見的污染主要有非活性污染、活性、內毒素污染。其中活性污染為微生物污染，通常通過人員、外部空氣、設備、工具、器具、模具、物料等外部環(huán)境帶入潔凈生產(chǎn)區(qū)域。藥品制造過程中，無論無菌制劑還是非無菌制劑，都需要對產(chǎn)品、與產(chǎn)品接觸對容器、設備工藝表面、最終處理完畢的內包裝材料和包裝容器等需要進行保護，避免受到外部污染，導致產(chǎn)品發(fā)生污染質量風險。藥品制造對微生物污染一般可采用去除污染物來源、封閉技術、設計和執(zhí)行有效的清潔和滅菌程序、人員培訓與更衣、生產(chǎn)環(huán)境消毒和潔凈區(qū)HVAC送風等手段或方法。

這些污染源對藥品產(chǎn)生污染途徑分為直接污染與間接污染兩種方式，兩種不同的污染途徑的污染源，其污染負荷水平、污染范圍、污染危害不盡相同，其污染來源與污染預防手段分析見表1所示。

特別是直接污染危害最為嚴重，通常需要采用滅菌工藝對物料、物品帶來的污染源進行去除，對于操作人員采用穿戴無菌工藝手套、隔離裝置等手段，徹底消除直接污染風險。對于間接污染，通常是生產(chǎn)人員身體所帶的微生物污染通過空氣傳播，導致暴露區(qū)域的無菌工藝表面、產(chǎn)品遭到污染。
在實際無菌灌裝過程中，常常需要生產(chǎn)操作人員進行無菌工藝部件裝配、灌裝計量調整、無菌膠塞添加、理瓶臺倒瓶處理等生產(chǎn)操作時，由于人是最大污染源，時刻散發(fā)著大量微粒同時也攜帶有微生物，同時但是設備物體的表面都會積攢有微粒，當有紊流產(chǎn)生或人員動作時，設備物體的表面的微粒是可能帶入到潔凈氣流中，從而影響到產(chǎn)品。如何消除與避免間接污染，也是無菌工藝生產(chǎn)需要解決的重要問題。

表1 藥品制造過程污染途徑與污染預防手段

氣流保護原理

潔凈室與潔凈HVAC系統(tǒng)，通過高效過濾器，有效的去除外部空氣污染物的同時，也HVAC系統(tǒng)送回風口的設置方式不同，實現(xiàn)“稀釋”或“置換”二種不同工作原理。“稀釋”機理是通過亂流方式，產(chǎn)生紊流，用新鮮對潔凈室內對空氣進行稀釋，保持對外部正壓空氣屏障形成，保持溫度與濕度的控制，同時實現(xiàn)壓差梯度的實現(xiàn)，也通過回風或除塵系統(tǒng)，進行排風，實現(xiàn)整體工藝環(huán)境的保持與控制。“置換”機理是通過“單向氣流”方式，采用置換方法，將潔凈室或局部的空氣進行擠壓排出，實現(xiàn)局部工藝保護。二種不同HVAC機理與潔凈空氣控制目標分析見表2。

表2 凈化HVAC機理與環(huán)境空氣條件

單向流潔凈室的原理，就是單向流潔凈HVAC系統(tǒng)依靠送風氣流“活塞”般的擠壓作用，迅速把室內污染排出。單向流潔凈HVAC系統(tǒng)不僅要求高度潔凈的空氣，而且要求能控制氣流的方向，使氣流從潔凈度高的區(qū)域流向潔凈度低的區(qū)域，并帶走和排出氣流中塵埃顆粒和微生物。
無菌生產(chǎn)工藝需要保護暴露的物料或產(chǎn)品、與產(chǎn)品接觸的工藝表面表面、經(jīng)滅菌工藝處理的內包裝材料進行直接污染控制的同時，也需要對人員通過空氣間接污染途徑產(chǎn)生的污染需要消除。消除人員間接污染，可以利用HVAC系統(tǒng)產(chǎn)生的潔凈空氣單向流原理，可以通過潔凈的單向送風，將工藝過程產(chǎn)生的顆粒污染進行去除，如設備、包裝材料摩擦、操作人員潔凈服等產(chǎn)生的粒子。同時也通過單向氣流，形成“氣流屏障”，將操作人員身體可能存在的微生物污染通過空氣飄逸到無菌工藝暴露保護操作區(qū)內，確保無菌工藝生產(chǎn)過程污染的風險控制，氣流屏障原理與工藝操作保護如圖1所示。

圖1 氣流屏障原理與工藝操作保護

無菌工藝操作區(qū)域單向氣流技術要求與影響因素 

《藥品生產(chǎn)質量管理規(guī)范（2010年修訂）》附錄1《無菌藥品》第九條也將無菌藥品生產(chǎn)所需的潔凈區(qū)可分為4個潔凈級別：A級為高風險操作區(qū)，如灌裝區(qū)、放置膠塞桶和與無菌制劑直接接觸的敞口包裝容器的區(qū)域及無菌裝配或連接操作的區(qū)域，應當用單向流操作臺（罩）維持該區(qū)的環(huán)境狀態(tài)。單向流系統(tǒng)在其工作區(qū)域必須均勻送風，風速為0.36-0.54m/s（指導值）。應當有數(shù)據(jù)證明單向流的狀態(tài)并經(jīng)過驗證。

通過對不同過無菌制劑藥品生產(chǎn)管理規(guī)范與技術要求，不難發(fā)現(xiàn)，對于無菌工藝暴露與人員無菌操作區(qū)域，需要達到以下技術要求：

流型：流線平行度，保證塵源散發(fā)的塵粒不作垂直與流向的傳播，關鍵區(qū)域不得有渦流
速度均勻性：線之間質點橫向交換最小，出風口風速為0.45±20% m/s。
最低送風速度：能控制污染范圍，抑制污染氣流上升，快速自凈，一般最低不低于0.36 m/s。
氣流遇到阻礙，或者當有高溫、壓差波動、或者氣流速度過快等破壞氣流分層因素存在，就會產(chǎn)生紊流或湍流。通常會以下情況可能會有紊流產(chǎn)生：
當單向流流向設備操作面時，特別是遇到凹形或異形設備會改變氣流運行方向的物體時；
凍干機、滅菌柜、灌裝管路等設備滅菌，無菌工藝表面大量產(chǎn)熱時；
設備保護罩開啟或關閉時；
單向流風速改變或風速均勻度改變時；
人員肢體或物體介入單向流及進行操作或運動時。

氣流流向與煙霧測試

因此關鍵區(qū)域的氣流流型是一個關鍵的技術要求。由于氣流本身無法直接肉眼觀測，因此常用通過加入其他低速可視物質，如煙或霧，令其與氣流一起運動，以觀測氣流的形態(tài)，確認單向流在靜態(tài)(非生產(chǎn)狀態(tài))和動態(tài)（設備和人員正常運行條件下）都能夠進行持續(xù)保護，這個通常稱為可視化氣流流型試驗，因通常采用煙霧進行，也通常稱為煙霧試驗。
煙霧試驗是一個簡單地、直觀可視、便捷多能的檢測方法和工具，可用于潔凈區(qū)不同區(qū)域和位點研究單向流情況、觀察不同操作對單向流的影響，從而在潔凈室與HVAC系統(tǒng)評價、無菌工藝設備設計、無菌操作及程序、環(huán)境監(jiān)測點設置、無菌工藝操作培訓與評價、變更偏差調查都可以發(fā)揮作用。

小結

無菌工藝生產(chǎn)過程中，防止無菌工藝微生物污染重要手段：直接污染消除與氣流保護。有效的實施氣流保護，可以最大程度的消除生產(chǎn)人員操作時對無菌暴露工藝區(qū)的間接污染，同時也是去除無菌暴露保護區(qū)的粒子污染。但氣流保護的實現(xiàn)，需要根據(jù)無菌工藝操作行為進行分析，結合房間的設備與物品布置，結合房間的空間大小，合理設置層流凈化系統(tǒng)，如層流面積、回風口位置；并同時需要通過煙霧試驗證明其靜態(tài)與動態(tài)下氣流保護實現(xiàn)程度，并以此為相關人員操作與環(huán)境監(jiān)控程序提供依據(jù)。