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▎藥明康德編譯整理（來源：LifeSciVC）

今年4月，IQVIA人類數據科學研究所發布了名為“The Changing Landscape of Research and Development”的深度研究報告。對醫療健康行業的創新和臨床開發現狀進行了詳盡的分析。藥明康德的微信團隊也與讀者分享了這篇報告的精彩內容。

近日，知名投資人，Atlas Venture公司合伙人Bruce Booth博士在其博客LifeSciVC上，發表了他對這一報告中關于臨床試驗部分數據的進一步分析。生物醫藥領域的臨床試驗活動在過去幾年增長了35%，在2018年有4700多個臨床試驗啟動。在這一背景下，Bruce Booth博士分析了2018年獲批新藥的臨床試驗的特征，并且分享了他自己從中獲得的洞見。

2018年獲批新藥臨床試驗的特征

隨機對照試驗（RCTs）仍然是獲得批準的金標準：接近90%獲批藥物的監管申請中包含RCTs。

包含活性對照組的臨床試驗正在變得越來越常見。2018年獲批的藥物中接近一半（46%）藥物的臨床試驗包含活性對照組。幾年前，這個數值只有20%，這標志著在已經存在標準療法的疾病領域，比較不同療法之間的有效性正在得到重視。

2018年獲批的新藥中，超過40%（25/59）的批準只基于一項注冊性臨床試驗。過去“需要兩項包含適當對照組的3期臨床試驗”的獲批標準在2018年并不適用。

有12%（7/59）的新藥只依靠1期或2期臨床試驗獲得批準，它們沒有進行3期臨床試驗，這些是比較特殊的情況。

患者暴露（patient exposure）水平和臨床開發時間分析

2018年獲批新藥之間，臨床試驗招募患者的數目有非常大的差別。大約一半的批準只需要少于500名患者接受治療。

▲獲批新藥申請中臨床試驗患者人數分布（圖片來源：參考資料[1]）

5種新藥的申請中只包括了少于100名患者的臨床試驗數據。這些新藥都是孤兒藥。其中4種新藥只需要一項臨床試驗就獲得了批準，而第五種是治療腺苷脫氨酶嚴重聯合免疫缺陷癥（ADA-SCID）的elapegademase，它是基于總計包含10名患者的兩項注冊性臨床試驗結果獲得批準的。

在2016-2018年間，支持新藥上市的臨床試驗中患者-年（patient-years）暴露指數在1800-3800之間?；颊?年暴露指數由接受治療的患者數乘以接受治療的年數得出，是一個理解藥物安全性和長期療效的重要指標。

孤兒藥平均需要1000患者-年才能獲得批準，雖然這一數值小于非孤兒藥，但是比人們的預期值還是要高一些。

達到這些患者暴露水平需要大量的開發時間，這導致近年來新藥的平均臨床研發時間仍然在12年以上，并沒有出現顯著改善。

雖然孤兒藥的注冊性試驗中包含的患者數目遠小于非孤兒藥（平均430人比2300人），但是這些研發項目仍然需要很長時間才能完成。事實上，基于過去4年的平均值，孤兒藥的臨床試驗長度比非孤兒藥反而要長12%（7.6年比6.7年）。這是一個令人驚訝的發現。這可能由于除了罕見單基因遺傳病以外，孤兒藥認定還包含了很多其它類型的適應癥。而且，孤兒藥研發項目需要在更少數量的患者中積累到足夠的安全性和療效數據。

臨床開發需要注意的問題

Bruce Booth博士結合這些數據和自己作為早期投資者的經驗，分享了下面幾點洞見：

▲Atlas Venture合伙人Bruce Booth博士是2018藥明康德全球論壇的座上賓

在隨機對照試驗中使用活性對照將變得更為常見，即便是對于孤兒藥來說也是如此。在研發過程中盡早了解在研療法與已有標準療法之間的區別變得越來越重要。試圖不使用活性對照來節省臨床試驗成本的策略不可取。設計正確的臨床試驗，說服投資人支持這些試驗，不要偷工減料。

從歷史經驗來說，單臂試驗、沒有合適對照的試驗，通常后來會面對更多問題。例如在癌癥研究中，這常常會導致假陽性結果，從而導致后期臨床研發失敗。有些罕見病甚至缺乏相關長期自然疾病歷史作為對照。因此在這種情況下，藥物開發公司應該在臨床前研究階段就及早投資開展觀察性臨床研究，旨在積累足夠的疾病歷史對照和比較療效的基線指標。

對于“主流”孤兒藥來說，它們將來仍然需要大約1000患者-年的數據才能獲得監管批準。對于非孤兒藥來說，需要的數據量大概會是2000~3000。具有顯著療效的基因和細胞療法可能需要的患者暴露水平會低一些，這些一次性療法得益于在進行一次治療之后仍可通過隨訪持續積累患者-年數據。

雖然特殊的成功案例存在，但是除非在早期試驗中表現出非常顯著的療效，很少有在研療法能夠直接從1期或2期臨床試驗直接獲得批準。藥物研發團隊不能依賴這一加速批準策略作為藥物研發的基本方案。

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參考資料：
[1] Getting Clinical On New Drug Launches. Retrieved May 17, 2019, from https://lifescivc.com/.
[2] The Changing Landscape of Research and Development. Retrieved May 17, 2019, from https://www.iqvia.com/institute/reports/the-changing-landscape-of-research-and-development