中國GMP2010年版引入了質(zhì)量風(fēng)險管理（Quality Risk Management，QRM）的概念，并且提出了“清潔方法應(yīng)當(dāng)經(jīng)過驗證，證實其清潔的效果，以有效防止污染和交叉污染。清潔驗證應(yīng)當(dāng)綜合考慮設(shè)備使用情況、所使用的清潔劑和消毒劑、取樣方法和位置以及相應(yīng)的取樣回收率、殘留物的性質(zhì)和限度、殘留物檢驗方法的靈敏度等因素”的要求。
近年來，清潔驗證（Cleaning Validation，CV）在制藥企業(yè)中已經(jīng)占據(jù)了很重要的位置，各國的GMP法規(guī)已經(jīng)認(rèn)識到，在保證產(chǎn)品質(zhì)量方面，無論從最初的原料藥還是到最后的制劑生產(chǎn)，設(shè)備的清洗已經(jīng)成為一個關(guān)鍵的問題。
清潔驗證是對制藥行業(yè)中與產(chǎn)品直接接觸的設(shè)備的清潔標(biāo)準(zhǔn)操作程序進行驗證，以確認(rèn)按照該設(shè)備的清潔程序清潔后，設(shè)備表面的殘留物不會影響下一產(chǎn)品的質(zhì)量，將產(chǎn)品之間的污染和交叉污染降低至可接受的標(biāo)準(zhǔn)，清潔驗證風(fēng)險評估的關(guān)鍵方面包括但不限于人員、生產(chǎn)產(chǎn)品的情況、廠房設(shè)施、設(shè)備、清潔驗證中使用的分析方法、產(chǎn)品處方組成物料的毒性、溶解度等、設(shè)備的材質(zhì)及清潔驗證過程中設(shè)備的取樣位置等。清潔驗證結(jié)論的準(zhǔn)確性與完整性，是驗證的核心。
本文將應(yīng)用典型的風(fēng)險管理流程圖進行清潔驗證風(fēng)險分析工作。通過使用ICH Q9質(zhì)量風(fēng)險管理推薦的失效模式與影響分析 (FMEA)這一正式的風(fēng)險管理工具來進行典型清潔驗證風(fēng)險分析，同時也會結(jié)合類似于頭腦風(fēng)暴、流程圖和魚骨圖，這些簡單的風(fēng)險管理工具進行分析。
清潔驗證風(fēng)險分析的流程
本文中闡述的清潔驗證風(fēng)險分析工作流程如圖1所示，將根據(jù)工作流程圖所示進行逐一的闡述和講解。需要注意的是，此工作流程中每個階段都會存在風(fēng)險溝通的行為。
評估小組成立
清潔驗證風(fēng)險分析涉及的專業(yè)領(lǐng)域多，可組建一個風(fēng)險分析團隊，通過建立良好的文件記錄來確保風(fēng)險分析的準(zhǔn)確性。在ISPE指南中推薦成立SME（Subject Matter Expert，SME）小組，即主題專家小組，建議的評估小組成員應(yīng)包括：
QRM主導(dǎo)人/風(fēng)險分析主導(dǎo)人；
工藝工程師；
設(shè)備工程師；
HVAC工程師；
驗證工程師；
QC；
QA；
供應(yīng)商（如適用）。
資料的準(zhǔn)備
在進行清潔驗證風(fēng)險分析工作之前需要具有如下文件資源：清潔SO，清潔驗證SOP，產(chǎn)品說明，產(chǎn)品工藝流程，工藝規(guī)程，車間平面布局圖，車間潔凈區(qū)分級圖，設(shè)備清單，分析方法驗證列表，取樣方法SOP。
評估小組成員應(yīng)熟悉上述資料，在風(fēng)險分析過程中能夠有效的依據(jù)歷史經(jīng)驗和科學(xué)數(shù)據(jù)進行風(fēng)險分析。另外在正式啟動風(fēng)險分析之前QRM主導(dǎo)人應(yīng)進行以下工作：
保證在開展任何工作之前所有必要的風(fēng)險分析規(guī)程、模板和培訓(xùn)已經(jīng)就位；
保證在風(fēng)險分析之前已經(jīng)具備所有必要的文件；
管理并規(guī)劃所有要求的風(fēng)險分析會議。
風(fēng)險分析
應(yīng)研究整個制藥生產(chǎn)工藝流程及廠房中的人、機、料、法、環(huán)對清潔工藝的影響，分析在工程建設(shè)階段對后期設(shè)備清洗工藝的影響，同時也逐一分析每個項目在清潔驗證中的風(fēng)險及制定解決措施。清潔驗證方案主要針對清潔驗證風(fēng)險分析未能解決的問題進一步采用驗證措施來解決，用數(shù)據(jù)來證明措施的可靠性，清潔驗證方案中將描述設(shè)備表面殘留的可接受標(biāo)準(zhǔn)計算方法和干凈設(shè)備規(guī)定儲存時間內(nèi)微生物的限度。而清潔驗證報告是在根據(jù)清潔驗證方案完成后，對相關(guān)數(shù)據(jù)進行匯總并分析，并給出最終建議。
清洗和清潔驗證可以從相關(guān)的工藝系統(tǒng)知識，污染物和設(shè)備清洗輔助系統(tǒng)（如化學(xué)和機械特性）中進行風(fēng)險評估、確認(rèn)。這些系統(tǒng)要進行設(shè)計審核，然后根據(jù)相關(guān)的可接受標(biāo)準(zhǔn)確認(rèn)，證明已經(jīng)達到系統(tǒng)的相關(guān)要求。在清潔驗證執(zhí)行的過程中，有很多影響清潔驗證不成功的因素，每個因素都存在著不同的潛在風(fēng)險，必須對每個因素進行充分的分析、評估，確保清潔驗證順利的進行，下面用魚骨圖（圖2）來表示所有的影響因素。
環(huán)境
環(huán)境因素對清潔驗證的影響至關(guān)重要，一個良好的環(huán)境能夠保證清潔驗證順利的進行。環(huán)境因素嚴(yán)重影響著清潔驗證過程中的微生物殘留項目，不同級別的環(huán)境有不同的微生物和懸浮粒子要求，在進行清潔驗證之前，必須確保HVAC系統(tǒng)的PQ已經(jīng)完成，環(huán)境的溫濕度已經(jīng)符合工藝要求。特別是對清洗后的設(shè)備的儲存條件，清洗后的設(shè)備必須儲存在干燥的環(huán)境中，必要時增加外來的覆蓋物，因為一個潮濕的環(huán)境很容易促進微生物的滋長。清潔驗證執(zhí)行的過程中，需要進行干凈設(shè)備保留時間（Clean equipment hold time，CEHT）和臟設(shè)備保留時間（Dirty equipment hold time，DEHT）的驗證，而這兩個時間的驗證主要是針對微生物殘留限度，因為環(huán)境因素如不能有效的控制，必定導(dǎo)致清潔驗證的失敗。
方法
清潔驗證執(zhí)行之前，必須完成與清潔驗證相關(guān)的分析方法和取樣方法驗證以及所有相關(guān)設(shè)備的清洗SOP。在設(shè)備清潔SOP中必須清楚的描述T.A.C.T（Temperature，Action, Concentration，Time）參數(shù)，確保清潔規(guī)程的可操作性。
人員
對于參與清潔驗證的相關(guān)人員，特別是與清潔驗證相關(guān)設(shè)備清潔的操作人員，必須對相關(guān)的清洗規(guī)程進行嚴(yán)格的培訓(xùn)，保證設(shè)備清洗的一致性，必要時在清潔驗證過程中可以采用不同的班組人員對設(shè)備進行清洗，從而證明清洗SOP的耐用性。執(zhí)行清潔驗證的人員必須全部通過清潔驗證方案的培訓(xùn)，在執(zhí)行過程中，盡量采用有經(jīng)驗的人員，尤其是取樣操作人員，必須通過回收率實驗的考試，否則不允許進行取樣。
材料
為了使設(shè)備的清洗達到一定的潔凈度，設(shè)備的清洗必須嚴(yán)格的選用清潔劑和清潔工具，清潔劑不能采用大宗芳香型，必須采用成分單一和制藥行業(yè)允許的清潔劑，而且在清潔驗證執(zhí)行的過程中要測定清潔劑殘留；清潔工具一定要選擇沒有任何脫落物質(zhì)的清潔工具，重要清潔工具的變更可能導(dǎo)致重新驗證清洗程序。設(shè)備清洗所采用水的質(zhì)量對于最終可接受標(biāo)準(zhǔn)的制定有著很大的影響，不同的水質(zhì)清洗代表著不同潔凈要求，比如，注射用水清洗一般都是在無菌制藥廠房中進行，而純化水對設(shè)備的清洗一般都在非無菌制藥廠房中進行，所以，最終清洗水的質(zhì)量好壞決定著清潔驗證微生物的限度制訂原則。
藥品生產(chǎn)過程中，每個公司的每個車間都會有很多品種和劑型藥品，由于在清潔驗證過程中，要耗費大量的人力和物力，我們不可能針對每個品種都要單獨的進行清潔驗證，為了降低成本和將復(fù)雜的清潔驗證簡單化，我們需要對車間所有的品種和劑型進行分組分類，從中選擇最差條件的產(chǎn)品進行清潔驗證。
測量
清潔驗證過程中涉及的所有設(shè)備的儀器儀表必須進行校驗，確保獲得數(shù)據(jù)的準(zhǔn)確性?？紤]不同人員操作的差異性，取樣操作應(yīng)經(jīng)過嚴(yán)格培訓(xùn)并能嚴(yán)格遵守規(guī)程的人員進行，同時為保證樣品具有較好的重現(xiàn)性，取樣操作應(yīng)由完成回收率實驗的人員進行操作。棉簽使用前用取樣溶劑（水）預(yù)先清洗，以防止纖維殘留在取樣表面。不同材質(zhì)的回收率實驗在此方案進行前必須完成，應(yīng)由同一個人至少進行3 次操作，應(yīng)大于或等于50％，3次結(jié)果的RSD應(yīng)不大于20%，為確保產(chǎn)品的安全性，在計算殘留量時應(yīng)以最低的回收值代入，即算得最大可能殘留量。對于不同材質(zhì)的回收率結(jié)果進行對比，為最大程度的降低污染的風(fēng)險，采取回收率最低的材質(zhì)作為最終回收率。
設(shè)備
制藥生產(chǎn)中，每個公司有不同的劑型，每個劑型使用的設(shè)備也各不相同，又存在著不同的產(chǎn)品，在清潔驗證的執(zhí)行過程中，我們不可能對每個產(chǎn)品的設(shè)備鏈進行驗證，如果一個公司某劑型的產(chǎn)品非常多，那么我們清潔驗證的周期會很長，浪費大量的人力和物力資源。所以我們會根據(jù)產(chǎn)品使用的設(shè)備鏈和產(chǎn)品的相似性對設(shè)備鏈進行分組驗證，對于同一類別的設(shè)備鏈，我們只需要選擇最差條件的設(shè)備鏈驗證，只要最差條件設(shè)備鏈通過驗證，那么其余的設(shè)備鏈也就不需要進行驗證了，大大減輕了清潔驗證的負(fù)擔(dān)。
制藥生產(chǎn)過程中，由于設(shè)備的種類非常多，每個設(shè)備都有不同的幾何形狀，所以設(shè)備取樣點的選定是非常重要的，所選擇的取樣點必須有很強的代表性，最終取樣點結(jié)果的合格證明該設(shè)備的清洗程序是適用的。
因為在清潔驗證過程中主要的目的是證明上批產(chǎn)品的活性成分對下批產(chǎn)品沒有造成污染，所以對于有些沒有接觸到活性成分的設(shè)備，我們可以適當(dāng)?shù)闹贫ㄆ錅y試項目，并不是所有設(shè)備的測試項目都是一致的。
通過風(fēng)險分析，應(yīng)通過風(fēng)險評估的方式來確定清潔驗證中的取樣位置。風(fēng)險評價的結(jié)果將記錄在清潔驗證風(fēng)險評估矩陣中，如下表所示。
風(fēng)險分析報告輸出
評估小組可將上述活動形成清潔驗證風(fēng)險分析報告文件。一份風(fēng)險分析文件的技術(shù)價值應(yīng)取決于其內(nèi)容的價值及其所包含的科學(xué)知識。已形成文件的技術(shù)評價具有形式簡單的優(yōu)點，并具有如下優(yōu)點：
可針對一個具體的清潔驗證程序和應(yīng)用。
可將精力集中到已知風(fēng)險上并有效地利用運行經(jīng)驗/歷史數(shù)據(jù)，從而不必將精力浪費到實際應(yīng)用中不會發(fā)生的失效/危害方面。
代表了一種可非常有效地獲得風(fēng)險分析的知識以備現(xiàn)在或?qū)硭?，可將時間更多地花費到風(fēng)險控制的設(shè)計和實施方面而不是在風(fēng)險管理會議之中。
小結(jié)
清潔驗證風(fēng)險分析目前已經(jīng)是制藥行業(yè)中不可缺少的一部分，一個充分透徹完整的風(fēng)險評估，不僅可以為企業(yè)節(jié)省人力和物力成本，在很大程度上也可以提高企業(yè)員工對設(shè)備清潔方面的認(rèn)識程度，并能顯著提高工作效率，消除日后員工誤操作而導(dǎo)致產(chǎn)品不合格的隱患。
