如何設(shè)計(jì)工藝驗(yàn)證，一直是很多驗(yàn)證人員感到頭痛的問(wèn)題。下面筆者從工藝驗(yàn)證的邏輯基礎(chǔ)出發(fā)，以一個(gè)原料藥（API）工藝的“風(fēng)險(xiǎn)分析 - 工藝控制策略 - 驗(yàn)證設(shè)計(jì)”為例，介紹筆者的實(shí)際經(jīng)驗(yàn)。
工藝驗(yàn)證的邏輯基礎(chǔ)
產(chǎn)品質(zhì)量由上述多個(gè)要素決定，產(chǎn)品質(zhì)量出現(xiàn)變異（variation），一定是由于某個(gè)或者某些要素出現(xiàn)了變異而引起的。產(chǎn)品質(zhì)量要穩(wěn)定在一定范圍（規(guī)格）內(nèi)，必須將原料、人員等要素控制在一定范圍（規(guī)格）內(nèi)，即這些要素是產(chǎn)品質(zhì)量的“必要條件”。應(yīng)當(dāng)建立SOP，控制要素的變異，并監(jiān)控SOP的執(zhí)行情況。
工藝驗(yàn)證的目的
這些“必要條件”，是否同時(shí)構(gòu)成產(chǎn)品質(zhì)量的“充分條件”，即“充要條件”？換句話說(shuō)，按照SOP執(zhí)行，是否能夠保證每次都生產(chǎn)出符合規(guī)格的產(chǎn)品？這就是工藝驗(yàn)證的目的。
上述邏輯關(guān)系，可以推導(dǎo)出4個(gè)最重要的概念：
【驗(yàn)證順序】首先定義“必要條件”，然后證明其是“充分條件”。因此，設(shè)備確認(rèn)、方法驗(yàn)證和工藝驗(yàn)證是有順序的。見(jiàn)圖2。
【挑戰(zhàn)最差情況】上述“充要條件”是否在所有情況下都成立？如果我們可以證明上述關(guān)系在邊界條件下成立，那么可以認(rèn)為，邊界以?xún)?nèi)的該關(guān)系也成立。
【趨勢(shì)分析】在各個(gè)要素隨著時(shí)間而波動(dòng)的情況下，上述“充要條件”是否一直成立？
【設(shè)計(jì)空間】能否建立上述關(guān)系的模型，從而提供更準(zhǔn)確的預(yù)測(cè)和控制？
工藝驗(yàn)證的“度”
工藝驗(yàn)證之前，不僅要了解變異的來(lái)源，而且要評(píng)估每個(gè)變異來(lái)源的可能影響[1]；從而確定驗(yàn)證需求。絕對(duì)的“充要條件”是一種理想狀態(tài)；但是越接近這種狀態(tài)，就越有把握每次都生產(chǎn)出符合要求的產(chǎn)品，對(duì)于工藝就有更多的“信心”。
變異來(lái)源通常包括：較寬的關(guān)鍵參數(shù)范圍；來(lái)自于不同供應(yīng)商的物料；不同生產(chǎn)設(shè)備；不同人員；批次均勻性；要素或者參數(shù)之間的組合（例如，對(duì)于干燥過(guò)程，不同批量所需的干燥溫度/時(shí)間可能是不同的）。即使每個(gè)參數(shù)都只有一個(gè)設(shè)定點(diǎn)、每種物料都只有一個(gè)供應(yīng)商、每種設(shè)備只有一臺(tái)，驗(yàn)證也應(yīng)當(dāng)進(jìn)行3批，以評(píng)估隨機(jī)因素的影響。
想要在工藝驗(yàn)證中評(píng)估所有這些變異來(lái)源的可能影響，需要太多批次，經(jīng)濟(jì)成本和時(shí)間成本不現(xiàn)實(shí)。因此，要通過(guò)下面風(fēng)險(xiǎn)分析來(lái)控制驗(yàn)證需求。
如果已經(jīng)有歷史數(shù)據(jù)證明變異的影響范圍，那么就無(wú)需在工藝驗(yàn)證中再次評(píng)估。歷史數(shù)據(jù)包括：研發(fā)數(shù)據(jù)、歷史批次數(shù)據(jù)、偏差調(diào)查、設(shè)備確認(rèn)等等。注意這里存在一個(gè)“歷史數(shù)據(jù) - 科學(xué)推理 - 結(jié)論”的過(guò)程，應(yīng)當(dāng)數(shù)據(jù)充分、邏輯合理，或者是常識(shí)。
對(duì)于已知沒(méi)有相互影響的參數(shù)，可以假設(shè)它們是相互獨(dú)立的，因此不需要嘗試這些參數(shù)之間的組合。
對(duì)于范圍較窄的關(guān)鍵參數(shù)，以及非關(guān)鍵參數(shù)，可以假設(shè)無(wú)需進(jìn)行范圍挑戰(zhàn)。
如上所述，在做驗(yàn)證之前的風(fēng)險(xiǎn)分析時(shí)，有各種假設(shè)。隨著生產(chǎn)歷史數(shù)據(jù)的積累，可能發(fā)現(xiàn)原來(lái)的某個(gè)假設(shè)是錯(cuò)誤的，或者發(fā)現(xiàn)新的關(guān)鍵參數(shù)。因此，有必要進(jìn)行趨勢(shì)分析[1]。這種趨勢(shì)分析的通常形式是產(chǎn)品質(zhì)量回顧（年度或者季度）。
工藝風(fēng)險(xiǎn)分析舉例
下面是一個(gè)API工藝風(fēng)險(xiǎn)分析的舉例：首先應(yīng)用故障樹(shù)分析（Faulty Tree Analysis，F(xiàn)TA）發(fā)現(xiàn)風(fēng)險(xiǎn)，隨后應(yīng)用和潛在失效模式和后果分析（Failure Mode and Effects Analysis，F(xiàn)MEA）評(píng)估風(fēng)險(xiǎn)控制和驗(yàn)證需求。
根據(jù)上述分析，確定工藝驗(yàn)證設(shè)計(jì)如下：
設(shè)計(jì)說(shuō)明：
第1批和第3批，評(píng)估批量可能對(duì)酸處理時(shí)間和干燥曲線造成的影響。
驗(yàn)證批次中，如果有可能，盡量由不同人員操作不同批次，盡可能同一物料使用不同批次。以評(píng)估隨機(jī)因素的影響。
【參考文獻(xiàn)】
[1] FDA, Guidance for Industry - Process Validation: General Principles and Practices, 2011。
設(shè)計(jì)空間
根據(jù)“充要條件”的邏輯關(guān)系，將產(chǎn)品質(zhì)量作為因變量，各個(gè)要素作為自變量，可以用數(shù)學(xué)函數(shù)來(lái)表示產(chǎn)品質(zhì)量與各個(gè)要素的關(guān)系：
K= f (x, y, z, m, n, p)
其中因變量K代表產(chǎn)品質(zhì)量，是一個(gè)多維向量（例如，可以將含量、有關(guān)物質(zhì)等質(zhì)量指標(biāo)各自作為一維，如果有10個(gè)質(zhì)量指標(biāo)，就是10維向量）；x、y、z、m、n、p各自代表廠房設(shè)備、人員、原料、包裝、工藝、檢測(cè)等自變量，也是多維向量。如果我們有足夠多的數(shù)據(jù)（足夠多的批次），就可以計(jì)算出擬合函數(shù)。
這就是設(shè)計(jì)空間的理念，建立可以預(yù)測(cè)產(chǎn)品質(zhì)量的數(shù)學(xué)模型，代表產(chǎn)品質(zhì)量控制的更高級(jí)形態(tài)。要建立整個(gè)產(chǎn)品質(zhì)量的設(shè)計(jì)空間，其所需數(shù)據(jù)量是不可想象的。我們可以小范圍地建立某個(gè)關(guān)鍵質(zhì)量指標(biāo)的設(shè)計(jì)空間，舉例見(jiàn)ICH Q8的Appendix 2；即使這樣，這仍然是個(gè)燒錢(qián)的東西，目前不是強(qiáng)制要求。
FMEA分析使用的RPN體系
RPN值=風(fēng)險(xiǎn)影響程度（S）x風(fēng)險(xiǎn)出現(xiàn)概率（O）x不可探測(cè)度（D）
影響程度（S）的評(píng)分
【1】：對(duì)工藝和產(chǎn)品質(zhì)量基本沒(méi)有負(fù)面影響，同時(shí)對(duì)質(zhì)量體系的堅(jiān)固性的負(fù)面影響輕微。
【2】：對(duì)工藝和產(chǎn)品質(zhì)量基本沒(méi)有負(fù)面影響，同時(shí)對(duì)質(zhì)量體系的堅(jiān)固性有較低負(fù)面影響。
【3】：對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量基本沒(méi)有負(fù)面影響，同時(shí)對(duì)工藝可能有一定負(fù)面影響，或者對(duì)質(zhì)量體系的堅(jiān)固性有一定負(fù)面影響。
【4】：可能影響產(chǎn)品質(zhì)量，或者對(duì)工藝可能有關(guān)鍵負(fù)面影響，或者對(duì)質(zhì)量體系的堅(jiān)固性有關(guān)鍵負(fù)面影響。
風(fēng)險(xiǎn)出現(xiàn)概率（O）的評(píng)分
【1】：很少出現(xiàn)（例如，不高于每年1 - 2次）
【2】：偶爾出現(xiàn)（例如，每季度1 - 2次）
【3】：有一定出現(xiàn)概率（例如，每月1次）
【4】：出現(xiàn)概率較高（例如，可能每周都出現(xiàn)）
不可探測(cè)度（D）的評(píng)分
【1】：錯(cuò)誤非常明顯，一旦出錯(cuò)，必定會(huì)被發(fā)現(xiàn)。
【2】：錯(cuò)誤明顯，可以、操作中、或者使用前/使用后檢查中發(fā)現(xiàn)，或者在每批進(jìn)行的QC檢測(cè)中發(fā)現(xiàn)。
【3】：可以被QA/部門(mén)日常檢查發(fā)現(xiàn)，或者被周期性的QC檢測(cè)發(fā)現(xiàn)。
【4】：幾乎不可能被日常檢查或者檢測(cè)發(fā)現(xiàn)。
風(fēng)險(xiǎn)控制目標(biāo)
RPN值應(yīng)控制在18以下，如有可能，最佳值在12以下。
如果采取措施后，風(fēng)險(xiǎn)被消除，則不再計(jì)算RPN值。
如果有無(wú)法控制在18以?xún)?nèi)的風(fēng)險(xiǎn)，應(yīng)提請(qǐng)質(zhì)量會(huì)議，審核決定如何控制到18以下，或者是否接受該風(fēng)險(xiǎn)。
RPN體系的驗(yàn)證
RPN體系的定義，代表了企業(yè)的風(fēng)險(xiǎn)耐受程度，即風(fēng)險(xiǎn)控制的“度”。這個(gè)“度”不能太松，否則太多風(fēng)險(xiǎn)容易放過(guò)去；也不能太緊，否則企業(yè)做不到。因此，這個(gè)RPN體系是需要驗(yàn)證的，使用歷史數(shù)據(jù)（例如過(guò)去發(fā)生的偏差），來(lái)檢驗(yàn)這個(gè)RPN體系是否符合公司的風(fēng)險(xiǎn)耐受程度。這個(gè)驗(yàn)證報(bào)告也是很有意義的培訓(xùn)資料，讓員工有實(shí)例可以學(xué)習(xí)，以加深對(duì)“度”的理解。由于公司的風(fēng)險(xiǎn)耐受程度可能由于市場(chǎng)環(huán)境、法規(guī)環(huán)境或者公司戰(zhàn)略的變化而變化，對(duì)這個(gè)RPN體系的適用性，應(yīng)當(dāng)定期進(jìn)行審核。
