圖1 風險評估、風險管理和風險交流三者的關系
歷史背景
2002年美國FDA首倡在質量體系中運用風險管理方法，2008～2009年，SFDA已經多次通報暫停有關藥廠的中藥注射劑生產，藥品的風險管理再度引起業內人士的關注和重視。藥品質量風險管理貫穿于藥品生命周期各個階段。在藥品設計、開發、注冊、生產、銷售、流通等各個階段都要實施風險管理。對藥品實施風險管理既是藥品生產企業必須承擔的職責和任務，也是政府監管藥品的重要舉措和內容。隨著ICH Q9質量風險管理的正式頒布，FDA和歐盟都將推進藥品質量風險管理系統化工作為藥品質量管理體系的一個重要工作進行開展。
2011新版GMP已于3月1日正式施行，其中關于質量風險管理的描述如下：“進一步完善了藥品安全保障措施。引入了質量風險管理的概念，在原輔料采購、生產工藝變更、操作中的偏差處理、發現問題的調查和糾正、上市后藥品質量的監控等方面，增加了供應商審計、變更控制、糾正和預防措施、產品質量回顧分析等新制度和措施，對各個環節可能出現的風險進行管理和控制，主動防范質量事故的發生。”
由新版GMP可知，現有藥品生產企業將有不超過5年的過渡期，對自身的產品風險程度按類別分階段達到新版的要求。質量風險管理作為貫穿藥品產品生命周期和藥品企業運營全過程的一種手段，已達到一個前所未有的高度。
圖2 龍沙工程的HAZOP分析實質是工藝分析的一種系統化架構
方法種類介紹
新版GMP第二章第四節的第十三至十五條闡述了質量風險管理的方式和評估方法。風險管理作為風險分析的一部分，同樣是一個基于科學、按照結構化方法進行的、開放透明的過程，如圖1所示。
質量風險管理的分析思路是清晰的，可能在不同情況下，分析模式會有所不同，但一個完善的過程會更加詳細地整合并考慮到所有因素，并與具體的風險具有相同的水平。
啟動風險管理過程，通過在評估過程中對風險進行辨識/分析/評價，對于被分析的風險有一個細化的認識，下一步才能通過各種控制方法來降低風險的危害性，這些控制方法包括工程技術或程序管理等方面。只有當風險的危害性降低到可接受的程度時，方可關閉風險管理過程。需要強調的是，在分析過程中，管理工具只是一個載體，更為重要的是風險溝通要足夠深入和充分。
常見的質量風險管理方法包括但不限于：
基本風險管理簡易方法（流程圖，查核表法等）；
故障模式效應分析（FMEA）；
故障模式影響與嚴重性分析（FMECA）；
故障樹分析（FTA）；
危害分析關鍵控制點（HACCP）；
危害及可操作性分析（HAZOP）；
預先危險分析（PHA）。
實例分析——HAZOP和FMEA
在龍沙工程，常用的分析方法有HAZOP和FMEA。
龍沙工程的HAZOP分析實質是工藝分析的一種系統化架構（見圖2），通過節點劃分將裝置劃分為多個分析單元，對每個單元在正常工藝狀態下，控制何種參數可使單元正常運作，從而確定關鍵參數；通過頭腦風暴，辨認可能出現的偏差并進行討論分析，最終得出評估結果。
值得一提的是，通過結合HAZOP方法和龍沙集團自主開發的專用于風險分析的RAMS軟件(Risk Analysis Management System)，能有效地提高風險分析的效率，并能提高風險分析的準確性與有效性。
圖3 FMEA依靠的是對工藝和產品本身的理解，將復雜的工藝分割成小的、可管理的步驟進行分析。此方法是匯總失效項目、失效原由和可能后果的重要模型
而龍沙工程在做GMP風險分析時，會選用故障模式效應分析(FMEA)方法，這是一種用來確定潛在失效模式及其原因的分析方法，最早應用于美國國家宇航局。
FMEA提供了工藝的潛在失敗模式的評估方法，并據此評估失效的后果及其對產品性能的影響。一旦失效模式被建立起來，就可以用于估計、涵蓋、減少或是控制潛在的失效行為。FMEA依靠對工藝和產品本身的理解，將復雜的工藝分割成小的、可管理的步驟進行分析。此方法是匯總失效項目、失效原由和可能后果的重要模型，如圖3所示。
GMP風險分析的準備
此段所描述的GMP風險分析的準備是由驗證主管（或具備相關資格的人員）負責，應當在風險分析小組召集之前準備，以便節省GMP風險分析的時間。應根據車間的大小和安裝的設備的復雜性來決定執行其中一個級別的GMP風險分析：單元/系統級別、子項目級別和項目級別，并列出風險分析區域內所有的功能位置。接下來需準備用于風險分析的文件，如驗證計劃（VP）、用戶需求說明（URS）、功能描述（FS）和工藝流程圖等，成立由各專業人員組成的風險分析小組，并將各文件在文件管理系統里存檔。
GMP風險分析的執行
完成上述準備工作后，驗證主管召集GMP風險分析小組成員參與分析會議。在分析中詳細記錄單元或系統的工藝描述，劃分工藝步驟，列出對象的所有GMP關鍵參數，將風險編號、功能步驟和對象設備填入失效模式和影響分析法矩陣（FEMA矩陣），在其中記錄可能的故障及其發生原因，并找出該風險的影響因素，分析其發生頻率（O）、對產品影響的嚴重性（S）以及可檢查出的概率（D），每項占1～5分。
通過計算風險優先數RPN(Risk Priority Number)，即把事件的嚴重程度、發生的頻率和可檢測幾率三者相乘，用來衡量可能的工藝缺陷，以便采取有效的預防措施。RPN=Severity(嚴重度)×Occurrence(發生頻率)×Detection(檢測等級)
圖4 龍沙工程對反應系統進行GMP風險分析的一個實例
龍沙的標準是RPN大于或等于24，則屬于關鍵風險，需采取必要措施，并記錄措施的內容、分類、相關責任人和改進期限。初步分析完成后將進行剩余風險分析，完成“GMP風險分析措施執行表”，并在文件管理系統中歸檔儲存。
GMP風險分析執行和完成
在風險分析會議里設定降低GMP風險的措施，應由相關負責人按計劃執行并在限期內完成。每條措施都應當實時記錄完成狀態并署名、歸檔。在完成單元和系統確認報告的同時，應再次檢查是否所有GMP風險分析措施已經完成。GMP風險分析完成的報告會最終轉移進“項目確認報告中”，并完成文件的歸檔儲存工作。
圖4是龍沙工程對反應系統進行GMP風險分析的一個實例。針對反應工段中的接受罐系統進行GMP風險分析，根據PID可歸納出接受罐的工藝步驟：具備回路循環功能；具備把溶液泵入罐體的功能；具備取樣功能；具備液位顯示功能；具備溢流保護功能；自帶TCM系統具備加熱冷卻功能。
對于工藝步驟1可能出現故障為管道中沒流量，故障原因是泵損壞。其發生頻率（O）為2，說明該故障出現的最大頻率是3x/年，屬于“低”頻率事件；對產品影響的嚴重性（S）為2，說明該故障是屬于技術或組織的問題，屬于“低”影響事件；可檢查出的概率（D）對應為1，說明該故障通過報警系統和監控，可以立即被發現。屬于“非常高”檢測率事件。風險優先數RPN為4，屬于相對安全的工藝缺陷，并不需要采取措施。
而對于罐體的尾氣排放系統，由于尾氣管道的控制閥不能正常運作，當尾氣系統壓力過高或罐體的壓力過低，容易出現尾氣反串到罐體，形成交叉污染。其發生頻率（O）為1，說明該故障極少出現，頻率約為1x/年，屬于“非常低”頻率事件；對產品影響的嚴重性（S）為2，說明該故障是屬于技術或組織的問題，屬于“低”影響事件；可檢查出的概率（D）對應為2，說明該故障可以很快被檢測到，屬于“高”檢測率事件。風險優先數RPN同樣為4，但小組討論認為應制定相應措施來降低風險，定義一個新的連鎖：當罐體的壓力低于尾氣壓力時，應自動關閉尾氣，并在功能確認測試中進行檢驗。
小結
質量風險管理是以保護公眾利益為根本目的的一個過程，藥品生產企業只有結合自身實際，制定降低風險的措施并堅持不懈地實施下去，才能真正發揮風險管理的作用，達到質量期望和成品的合理平衡。
