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先進的污染控制方法對成功的藥品生產是十分關鍵的，尤其是對于那些不經過終端滅菌處理而在潔凈室中使用無菌灌裝技術包裝的藥品。

潔凈室中通常有自動化設備、操作人員、灌裝瓶、靜脈袋，以及一定數量的待灌裝藥品。策略很簡單，即對容器進行滅菌，對進入容器的所有東西進行滅菌，然后在幾乎無菌的環境中進行灌裝。

然而操作人員及其衣物無法達到無菌狀態，因此必須依靠潔凈的氣流、工作服、手套以及清潔操作來保護產品不受生物污染，并使操作人員與產品不發生直接接觸。污染物可通過氣體、液體或附著于材料、衣物和皮膚上而進入潔凈室中。還可由潔凈室內的操作過程和操作人員的行動產生。一旦污染物沾染到表面上，尺寸小于10 µm的顆粒物不大可能被風吹到其他地方，但可能通過接觸其他表面而發生轉移，最終沾染到最終產品上。清潔后的小瓶、安瓿和柜子上可能仍然存在顆粒物，可能是由于操作中的摩擦產生的，也可能是從潔凈室內其他地方轉移過來的。顆粒物可能是由于玻璃或塑料表面材料剝落形成，也可能是由灌裝后的化學反應引起，但較好的潔凈室清潔操作并不能減少這些顆粒物的來源。

無菌灌裝區域清潔的難度在于需要清潔的表面有很多：幕布、墻面、窗戶、地板、天花板、桌面和機器的各處內外表面。以下將介紹無菌灌裝室清潔和表面滅菌的一般原則。

01

無菌灌裝潔凈室

圖1 通過灌裝營養肉湯對無菌灌裝區域進行無菌性檢測

圖1展示了無菌灌裝區域的無菌性檢測。所生產的材料不會接受終端滅菌處理，因此需要采取特別措施保證產品無菌。潔凈室中的空氣經過過濾。操作人員穿戴特殊的潔凈室工作服裝。潔凈室中操作人員越少，產品中污染物顆粒越少。進入潔凈室的材料要經過滅菌處理。

進行無菌灌裝操作的要素包括設計、材料、區域分離、產品流、潔凈度的連續性以及防范昆蟲和嚙齒類動物。設計要使清潔、消毒和維護操作便于進行，光滑表面、角落予以遮蓋、燈具采用嵌入式安裝方式、無凹處、室內管道設置盡量要少。熱量、濕度和營養成分會促進微生物生長。因此應避免使用有孔材料和可發生代謝變化的含碳材料，并保持室內氣流涼爽干燥，以避免這些因素的形成。

產品流的關鍵是將受污染和未受污染的區域明確劃分開來，避免發生物質交換。Van Gestel建議將潔凈度劃分為四個級別，從低到高依次是潔凈室入口和符合美國聯邦標準209 100k級、10k級和100級的無菌灌裝區域。

原材料、水和過濾器等應定期接受微生物和熱原檢測。操作人員應接受日常監控。對于墻面、天花板、地板和設備表面，應使用接觸板進行監控。應定期使用支持微生物生長的培養基進行灌裝操作，以檢查灌裝區域的無菌性。必須對人員進行培訓和定期測試。

雖然無菌性是無菌潔凈室的首要關心的問題，但防止非生命顆粒物污染也是一個重要問題。

使顆粒物難以去除的因素包括毛細作用力、靜電作用力、硬化學鍵、熱凝固、粘附力、范德華力、變形、嵌入、表面粗糙度及重力。

02

清潔策略

從建筑物入口到設備內表面的不同區域需要使用不同的方法和材料進行清潔。污染控制需要對入口、大廳和辦公室進行常規清潔。緊挨著潔凈室的區域，包括核心服務區，需要更為全面的清潔。更衣室和潔凈室需要最為仔細和頻繁的清潔。潔凈室地板清潔應按從室內向入口的順序進行，隨后再對更衣室地板進行清潔。設備清潔可能需要拆卸、清潔和再次組裝。

圖2 在潔凈室條件下對小瓶破碎后流出的液體和玻璃碎片進行清理

不論是否進行大致清潔都需要進行精準清潔。圖2展示了在潔凈室條件下對小瓶破碎后流出的液體和玻璃碎片進行清理的情形。精準清潔總要使用擦拭布或棉簽。用于清潔的擦拭布和棉簽應是最潔凈的狀態，因為所涉及產品的價值很高，清潔不成功造成的污染問題會很嚴重。本頁列出了無菌灌裝潔凈室清潔所需的材料。

03

清潔材料

最潔凈的擦拭布是由連續長絲紗（長的、不間斷的纖維）而非短纖紗（短纖維）制成。作為原材料的纖維可以是天然的，也可以是切碎后合成的。織物構造方式包括短纖紗粘結、針織或編織。相比編織，針織形成的結構更具開放性和吸收性。

用于擦拭布生產的材料包括棉及其他纖維素材料（包括人造棉）等天然材料，以及尼龍、聚丙烯和聚酯纖維等合成材料。合成材料更有可能實現很高的潔凈度。擦拭布上的生物負載，通常以每張擦拭布上菌落形成單位數計量，取決于很多因素，主要包括原材料制作過程中的操作環節以及用于洗滌擦拭布的水質。

圖3 一張洗滌過的封邊針織聚酯擦拭布的局部放大圖

最不具污染性的擦拭布往往是封邊的，因為將織物切割成擦拭布往往會產生顆粒物和纖維，可能轉移至設備和產品表面。對織物進行洗滌可以去除大部分顆粒物。圖3是一張洗滌過的封邊針織聚酯擦拭布的局部放大圖。洗滌中使用水溶液，隨后進行脫水、沖洗、脫水……最后將產品置于熱空氣中烘干。對于清潔要求較高的產品，洗滌用水使用前要除去離子并過濾。

用于無菌灌裝區域清潔的擦拭布往往購買時已預先滅菌，通常使用gamma射線輻射，輻射劑量足以確保任何一張滅菌后的擦拭布上含有活性微生物的可能性小于百萬分之一。這一輻射劑量一般接近25 kGy（2.5 Mrad），這對聚酯纖維來說沒什么問題。有時生產商會使用高壓蒸汽，在2個標準大氣壓、121 °C下對擦拭布進行滅菌。

然而即使是死亡細菌也可能產生熱原問題，因為革蘭氏陰性菌外表面便是具有致熱性的熱原。蒸汽滅菌或輻射滅菌作為兩種最常見的滅菌方法，并不能破壞熱原，因此在進行任何終端滅菌操作前，必須要實行清潔生產，以最大程度地減少熱原。

總的來說，擦拭布的重要品質包括：

l 吸水性

l 潔凈度：顆粒物含量低

l 耐磨

l 化學相容性

l 可滅菌性

l 便于使用

l 防靜電

04

液體清潔劑

濕潤擦拭效果較好，不僅是因為有的清潔液同時具有消毒效果，還是因為液體可以溶解顆粒物，并削弱顆粒物與被清潔表面的粘附力。去除顆粒很重要，因為顆粒中經常會裹藏著微生物，或使消毒劑無法接觸到微生物。濕潤擦拭布對顆粒物的吸引力遠大于干燥擦拭布。但過度濕潤的擦拭布則會使得一些顆粒物再次沉積到表面上。

新鮮配制的去離子水是高效的清潔劑，尤其能夠很好地去除離子污染物，但通常會加入其它化學物質增強其效果。清潔液必須保持無菌狀態。獲取無菌水和保持無菌狀態都是不易做到的；微生物可在去離子水中生長。通過過濾可以將微生物細胞從水中除去，但過了一段時間后，微生物的生長可透過過濾器，從而再次進入水中。異丙醇和水經常混合在一起施用于擦拭布上，用于清潔潔凈室表面。但因為其對很多種孢子不具有殺滅效果，因此異丙醇水溶液并不用于藥品生產過程中的滅菌。

常見的消毒劑水溶液包括漂白劑（次氯酸鈉）、季銨鹽化合物、過氧乙酸、過氧化氫、酚類等，這些物質經常混合制成配方獨特的商業消毒劑產品。輪換使用兩種以上的溶液是一項良好的實踐，可以防止對任何一種溶液形成抗性的微生物持續留存。

環境科學研究院對比了酒精、酚類、氯、戊二醛、季銨鹽和碘的離子污染水平、有機物存在時的活性、在環保署注冊為消毒劑還是滅菌劑、水溶性、殘留活性、染色性以及對細菌、結核菌、細菌孢子、真菌及親脂性和親水性病毒的作用效果，得出的結論是“理想的消毒劑并不存在”。該公開發布的文件對潔凈室消毒的以下選擇作了說明：擦拭、拖地、沖洗、真空吸塵、噴霧、小物件浸潤。

液體清潔劑的特性包括：

l 降低濕潤表面的張力

l 成分中包含水、烴類溶劑和堿性物質，幫助溶解離子和油脂

l 揮發快

l 揮發后殘留物極少

l 金屬、鹵素和揮發性有機物含量極少

l 氣味不重

l 無毒、不易燃、不破壞臭氧

預濕擦拭布可減少清潔溶液的用量，避免化學物質混合，確保清潔液中化學物質濃度適當，防止出現擦拭布與清潔液不相容的情況，并簡化滅菌程序。應將其置于便于移動的容器中，避免交叉污染，并限制清潔液的揮發。

05

清潔方法

清潔人員應像潔凈室中其他人員一樣穿戴靴子、工作服、面罩、帽子和手套等。

首先，戴上手套，否則皮膚上的油和皮屑會沾染到待清潔表面上。另外也可防止具有腐蝕作用的清潔溶液接觸皮膚。

然后，將擦拭布折疊，得到若干個干凈的擦拭表面。若擦拭布是濕潤的，則不要折疊，因為一次擦拭過后，沾染污物的清潔液會滲透擦拭布的折疊層。折疊的擦拭布還可以使手和手指的力均勻作用于表面上。

以平行軌跡擦拭，擦拭軌跡間充分重疊，確保無區域未被清潔。每條擦拭軌跡開始時，更換擦拭布表面或更換擦拭布，并從軌跡上最干凈的一端開始擦拭。一條經驗法則是，每擦拭10個擦拭布長度的距離更換一次擦拭布表面（若表面非常臟，則要更換更頻繁些）。 

對于消毒操作，要使用接近浸透的擦拭布，用足夠的力度擦拭，留下可見的消毒劑膜。

因擦拭表面而轉移到擦拭布上的污物量大致與污物在表面上的密度成正比，而從擦拭布上轉移到表面上的污物量則大致與擦拭布上沾染的污物量成正比。轉移率被定義為擦拭布的污物擦除率K(M/A)（與被清潔表面單位面積污物含量成正比）與擦拭布上污物再次沉積到表面上的再沉積率k(m/a)（與擦拭布單位面積污物含量成正比）的差值。（K和k的大小將取決于擦拭布、表面、清潔液和污物的特性。）

我們希望在清潔過程中盡可能地保持擦拭布潔凈，因此擦拭路徑應是從較干凈區域向較臟區域擦拭。就消毒操作而言，擦拭布應足夠濕潤，在被擦拭表面上留下一層液膜，該液膜要能存留較長時間以確保足夠的滅菌效果。

化學消毒效果取決于所要消滅的微生物種類、所使用的化學物質、時間、溫度、濃度和對溶液的機械攪拌均勻度。上述各因素越有利，消毒就越徹底（但溫度不能過高，以至于破壞用于消毒的化學物質的活性或損壞表面）。

清潔地板時，最好使用兩個水桶，一個盛放清潔溶液，另一個用于沖洗臟拖把，沖洗之后再放入第一個水桶里浸潤清潔溶液。地板在風干前應禁止通行，以防有人踩滑跌倒。

將化學劑倒入水中相對將水倒入化學劑中要更為安全（因為后者可能會使高濃度化學劑濺起）。為節約清潔液用量，應用清潔液浸潤擦拭布用以清潔，而不要將清潔液直接施用于表面。勿要將擦拭布一張接一張地浸入清潔液中，以防止交叉污染。

06

清潔效果檢查

成功的清潔實踐要求在清潔后進行檢查，看有無遺漏區域，并檢查材料、清潔方法和操作人員是否有問題。可以使用檢測表面污物的方法或確定產品適宜性（如產品外觀或生物負載）的方法。

可使用以下方法檢查潔凈室表面的潔凈度：亮光；紫外光；用深色或淺色擦拭布或棉簽擦拭，之后用肉眼或顯微鏡評估；使用粘性膠帶，隨后用肉眼或顯微鏡評估；在光學粒子計數器或顯微鏡過濾器上連接真空頭；對清潔后的區域進行沖洗，并用光學或電子顯微鏡對清洗液進行觀察分析；使用液體顆粒計數器；進行生物測定；進行化學測定；進行放射性測定；使用無菌培養基接觸板接觸表面，然后進行培養。

07

總結

除非對無菌產品實行終端滅菌，否則便需要進行無菌處理。這就需要用到潔凈室和無菌材料，包括無菌清潔材料。清潔始于工廠入口，越接近產品，清潔工作越是關鍵。清潔要從較干凈的區域開始，向較不干凈的區域進行。清潔所用材料本身必須是干凈的。通過謹慎選擇原材料和加工方式，可生產出干凈的清潔材料。無菌灌裝室中使用的清潔材料還必須是無菌的。要確保生產出的清潔材料無菌，可使用終端滅菌操作，通常包括輻射（gamma射線或電子束）或高壓蒸汽滅菌。

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本文作者Douglas W. Cooper系ITW TEXWIPE公司污染控制中心總監、博士，由夏靜編輯。