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質量管理一章作為新版GMP總的框架和綱領，分為原則、質量保證、質量控制、風險管理四部分。明確提出了制藥企業應建立質量目標和有效的質量保證系統；明晰了質量管理職責及配備足夠資源的要求；劃定了質量保證、藥品生產質量管理規范、質量控制的關系以及各自控制范圍；闡述了質量風險管理的原則及實施要求。

原則

新版GMP特別著重于對原則的把握。絕大多數章節都增加了原則一節(包括附錄都增加了總則的內容)，強調各章節(或附錄)必須要把握的基本原則，以強化對復雜多變情況的“適應性”，給科學評估千差萬別的制藥企業提供了指導依據。

本章第五條首先明確指出了“企業應當建立符合藥品質量管理要求的質量目標”。

質量管理是為確定質量方針、目標和職責，并在質量體系中通過質量策劃、質量控制、質量保證和質量改進，使其(質量方針、目標和職責)實施的，全部管理職能的所有活動

其中，質量策劃是確定質量以及采用質量體系要素的目標和要求的活動。它為組織(藥企)中所有質量管理活動提供指南、擬定質量方針和政策、為組織(藥企)提供的產品和服務設定質量目標、為實現質量目標選擇途徑和進行組織安排。

質量管理的實施及質量目標的完成需要依靠組織的各職能部門/人員及其各相關層面。所以，本章第六條指出“企業高層管理人員應當確保實現既定的質量目標，不同層次的人員以及供應商、經銷商應當共同參與并承擔各自的責任”。

質量目標的實現需要通過設立科學合理的組織機構，配置充足而有效的資源來保證企業內部的正常運作和及時交流，明確地分配權力和責任，從而使得組織(藥企)整體有條不紊地朝著戰略成功的方向運作。

因此，本章第七條提出了“企業應當配備足夠的、符合要求的人員、廠房、設施和設備，為實現質量目標提供必要的條件”。

質量改進是為向本組織(藥企)及其顧客(該詞是代表性的含義。它代表了市場需求，代表了政府和法律的要求，代表了所有外部和內部用戶的意見)提供更多的收益，在整個組織內所采取的旨在提高活動和過程的效益和效率的各種措施。因此，質量改進是持續性的活動。

在質量改進環節，新版GMP著重強調了利用質量設計(QbD)以及實踐中不斷獲取的產品和過程知識來加深對產品和工藝的理解;通過變更控制系統強化對影響產品質量變更的自我管理;通過糾正措施和預防措施系統對投訴、召回、偏差、內/外部審計和檢查、工藝性能和質量監測趨勢等進行調查，從而有效的發現問題并采取糾正或預防措施來控制質量風險，最終實現產品質量的持續改進和提高。

總之，制藥企業應建立與質量方針保持一致的質量目標，并與相關部門和人員職責對應，與業務目標相結合。同時，還要為各級部門提供必要的資源和培訓，設定衡量質量目標完成情況的工作指標，并對工作指標完成情況進行監督、定期檢查、對結果進行評估并根據完成情況采取相應的措施的基礎上，才能確保質量目標的實現。

建立和實施一個能達到質量目標的有效的質量管理體系并保證其能夠持續改進，是在企業內部指揮和控制企業的，具有調動資源的權力和職責的高層管理人員的根本職責，明確企業內部人員，以及企業的供應商、承包商、經銷商等相關方質量管理職責是質量管理體系有效運行的保證，應該對其內容做出明確規定。

管理者通過相應的管理活動來建立和實施質量管理體系，通過高層管理者的領導力、各職能部門的分工協作和各級人員的貫徹執行來完成質量管理。

制藥企業還應提供為達到質量管理要求所需的基礎設施如工作場所和相關的設施、過程設備(硬件和軟件)和支持性服務(如運輸，通訊或信息系統)，并確認其功能(例如潔凈度，溫度，濕度，照明，噪聲等)符合要求，維護其正常運行。

質量保證

我國新版GMP第八條明確指出：“質量保證是質量管理體系的一部分。企業必須建立質量保證系統，同時建立完整的文件體系，以保證系統有效運行”。

質量保證就是為使產品或服務符合規定的質量要求，并提供足夠的置信度所必須進行的一切有計劃的，系統的活動。

藥品生產企業的質量保證也可理解為：使客戶或藥監部門確信某一產品、過程或服務的質量所必須的，全部有計劃和有組織的活動。它是按照一定的標準生產產品的承諾、規范和標準。

由國家藥品監管部門(也可以是國外藥監部門、國內外客戶等)提供藥品質量技術標準，提供藥品生產過程標準(如GMP等法規)。藥品生產企業按照這些“靜態(如產品質量技術標準)或動態(如GMP等法規)”的標準組織生產藥品。藥品監管部門和客戶對產品進行必要的檢驗，對藥企生產質量管理體系的運作現場進行必要的檢查、審計、認證等，通過以上行為來保證產品的質量要求。

質量保證分為內部質量保證和外部質量保證，但兩者的內涵是一致的。那就是藥品生產企業的質量管理部門能夠向本企業負責人及客戶(包括藥監部門)提供充分的證據(規程、記錄等)，以使本企業負責人及客戶確信：已經按照客戶(包括藥監部門)的標準建立了質量管理體系并進行產品生產，而且讓本企業負責人及客戶(包括藥監部門)確信：藥品是嚴格按照GMP標準(動態)進行生產，并且生產出的產品符合藥品質量標準(靜態)。

藥品生產企業應以涵蓋驗證，物料，生產，檢驗，放行和發放銷售等所有環節的、完整的文件形式，來明確規定質量保證系統的組成及運行(具體要求見新版GMP第九條)，用其“證明”自己工作的真實性和規范性，并定期審評質量保證系統的有效性和適用性。

質量控制

我國新版GMP第十一條規定：“質量控制包括相應的組織機構、文件系統以及取樣、檢驗等，確保物料或產品在放行前完成必要的檢驗，確認其質量符合要求”。

質量控制就是為達到產品質量標準(靜態)所采取的作業技術和活動。

質量控制貫穿與產品形成的三個階段：質量設計監測、生產過程監測與生產產品監測。

無論是設計產品、過程中間產品還是最終產品，它們的質量都可以用質量特性圍繞設計目標值波動的大小來描述，波動越小則質量水平越高。如果每個質量特性值都達到設計目標值，即達到了“波動為零“的理想狀態，此時該產品的質量達到最高水平。

我們必須進行產品質量形成的全過程質量控制，最大限度地減少波動。也就是說，質量控制是為了通過監視質量形成過程，通過有效的技術測量手段對質量特性的波動值進行測量，對照質量標準(靜態)，發現和消除質量環節所有階段引起不合格或不滿意結果(如不良趨勢等)的因素。 

在新版GMP實施過程中，透徹理解和掌握質量管理、質量保證、質量控制與GMP之間的關系，對搞好藥品生產質量管理極其重要。

質量管理既包括質量控制和質量保證，也包括質量方針、質量策劃和質量改進等概念，質量管理的運作需通過質量體系進行。

對于藥品生產企業而言，質量保證就是滿足客戶(包括藥監部門)對于本企業質量管理要求所采取的所有活動。而實際上，客戶(包括藥監部門)對企業質量管理的要求(標準)有很多(比如環保要求、信用要求等)。其中GMP就是質量保證里的一個方面或者說是一個要素，它是對藥品質量安全中的防止污染、差錯的要求，是對藥品生產企業生產與質量管理中人員與組織、硬件、軟件與工作過程(現場)的合理性、適用性和生產操作的精確性、規范性提出強制性標準，因此，新版GMP在本章質量保證一節第十條明確了“藥品生產質量管理的基本要求”，這也體現出了質量部保證與GMP的“從屬”關系。

而質量控制是監測藥品(因污染或差錯等)發生不合格或不滿意結果(如不良趨勢等)的技術措施，因此，質量控制也是GMP里的一個要素。 

質量控制和質量保證的某些活動是相互聯系的，如質量控制活動包括：驗證、審核等，而驗證和審核又屬于質量保證的證實活動。

質量控制側重于控制的措施(作業技術和方法)，質量保證側重于控制結果的證實，以提供充分的信任。

質量控制的職責是為質量保證提供技術支持，工作的著眼點是影響產品質量特性的波動(范圍)及依據，其工作重點在產品本身。

質量保證的職責是為客戶(包括藥監部門)提供執行其質量標準(動態和靜態)的系統證據，工作的著眼點是整個產品質量控制過程，其工作重點在質量體系。 

沒有質量控制，質量保證就成了無本之木，反之，質量保證是質量控制做好工作的標桿，沒有質量保證的指導，質量控制的工作就失去了準星，就沒有辦法得到客戶(包括藥監部門)的認可。 

GMP是藥品生產企業質量保證必須貫徹的標準之一，質量保證必須通過GMP的標準貫徹到質量控制活動的方方面面，當然，質量控制也可以成為貫徹GMP的必要工具。

從新版GMP第十二條規定的內容可以看出，在GMP的條件下，質量控制的所有活動變成了有標準要求的活動，只有確定了標準，質量控制的所有活動才能得到認可，產品質量才能穩定可靠。

從新版GM規定的內容可以看出，當通用的，原則性的質量保證活動融入了GMP標準后，所有活動變成了具有藥品特性的，醫藥行業特征的“藥品生產質量保證”活動，目的更單一化和明確化，那就是確保藥品質量穩定、可靠和安全。 

因此從本質上看，質量保證、質量控制、GMP三者“你中有我，我中有你”，互為因果，密不可分。盡管它們具有不同的范圍、不同的目的、不同的動機和不同的結果，但其互補性可以使所有質量管理的職能有效運作，取得內部和外部的足夠信任，它們都是以“預防為主要手段“的產品質量的管理方式，這對于藥品這個特殊商品來說，就顯得格外的重要。 

質量風險管理

對藥品實施質量風險管理是新版GMP提出的新理念，這與ICH Q9(《藥物風險管理》)相適應。本章“質量風險管理”一節明確了風險管理貫穿于藥品從設計到退市的整個生命周期，企業必須根據已有的科學知識及已積累的經驗對產品整個生命周期進行質量風險評估，在這個質量風險評估管理過程中，企業采取的方法、措施、形式和文件應與風險的級別相適應。

本章第十三條明確了質量風險管理的概念和風險管理的過程，還特別強調了質量風險管理的方式，即采用前瞻性管理和回顧性管理兩種。 

質量風險前瞻性管理即對于尚未有藥品上市進入流通環節時，可采用前瞻性方式進行質量風險管理，做到事先排除防止。這種方式也可用于項目設計、已經上市藥品的工藝變更、供應鏈變化、生產條件和環境改變等引起的質量風險的管理。

質量風險回顧性管理即對已經發生的質量問題，在經過評估、控制、溝通，評審后防止再發生。在藥品研發、生產制造、儲運流通以及使用過程中常用回顧性管理方式進行質量風險管理。 

本章第十四條明確了質量風險評估的原性要求。由于對質量風險的識別、分析和評價是很困難且不精確的，因此，相對于獲得精確的答案而言，只有依靠掌握有足夠知識和具有豐富實踐經驗的人員對所存在質量風險進行全面的考量及判斷，才能真正做到對質量風險的有效防范控制和有效管理。

本章第十五條明確指出：“質量風險管理過程的工作、正式程度與文件水平應當與風險水平相一致”。

風險管理有理念、系統、工具與方法三個層次的應用。針對不同的風險所用的方法和文件有所不同，即可以根據實際需要，采取正式的(使用公認的工具和/或內部程序，制定風險評估計劃、進行風險評估、出具風險評估報告及風險評估審核與批準)或非正式的方法(使用經驗性工具和/或內部程序)進行。 

質量風險管理是對制藥行業和監管環境中已有質量規范、要求、標準和指南文件的補充，并未提出高于現有法律/法規的要求(CHI語)。運用質量風險管理方法，可以對在研發和生產過程中潛在質量問題(設計與變更)進行識別和控制，以保證藥品質量。可以在生產過程出現質量問題(偏差)時改善決策，以輔助做出更好、更基于可靠信息的最終決定。

原則上講，質量風險管理應當是動態的、反復的、響應變化(如變更與偏差等)的(WHO語)，其管理程序實施的力度、形式和文件的要求應科學合理，并與風險的程度相匹配(ICH語)，質量風險評估要以科學知識和經驗為基礎，最終目的在于保護患者的利益(ICH語)，持續改進以及強化能力應當嵌入質量風險管理過程中(WHO語)。

實施藥品質量風險管理中還要特別注意，質量風險管理的恰當使用有助于企業遵守法律要求(有利于對潛在/顯現質量問題的正確處理)，但企業不能通過風險評估的方式回避法律要求的義務(例如企業經風險評估后省略必要的工作)，風險評估也不能代替企業與藥政管理部門之間的溝通(例如企業經風險評估后得出不良反應可以接受的結論而不告知藥監部門)。(待續)

本文作者：時立新

供職于江蘇蘇中藥業集團股份有限公司