成人午夜又粗又硬又长_鲁一鲁AV2019在线_欧美深深色噜噜狠狠yyy_www.91色.com_色影音先锋av资源网_特级做A爰片久久毛片A片喷水_99精品无人区乱码1区2区3区_国产人妻久久精品一区_欧美午夜精品久久久久久浪潮_av免费无码天堂在线_蜜桃色欲AV久久无码精品软件_日美一级毛片_久久久久久久久性潮_国产乱对白精彩_日韩精品免费一区二区_亚洲欧美精品在线_无码国产69精品久久久久_开心五月综合激情综合五月_干一夜综合_亚洲中文有码字幕日本

硬件是否符合GMP，直接影響藥品質量。硬件的優劣在一定程度上取決于設計質量和施工質量。廠房和設施是制藥企業實施GMP的基礎，是一個先決條件，是硬件中的關鍵部分。硬件包括廠區建筑物實體及附屬配套的公用設施（如空調凈化系統、制藥用水、電、氣系統等）。本章就廠房與設施必須遵從“防止污染和交叉污染、防止差錯和混淆”的GMP原則，以及對生產區、倉儲區、質量控制區、輔助區等具體要求進行了闡述。

GMP中“廠房與設施”的“防止污染”即通過合理的廠房與設施來防止在生產、取樣、包裝和貯存等操作過程中，物料、中間產品和成品受到化學或微生物特性的雜質或異物的不利影響。 

“廠房與設施”的“防止交叉污染”即通過合理的廠房與設施來防止通過人流、工器具傳送、物料傳遞、空氣流動等途徑，造成不同品種物料或藥品成分互相干擾、污染，或是因人、工器具、物料、空氣等不恰當的流向，讓潔凈級別低的生產區域的污染物傳入潔凈級別高的生產區域而造成污染。計劃于2015年3月1日實施的EU(歐盟)GMP修訂版本第三章“廠房與設備”在3.6節中增加了防止交叉污染的措施應與其風險級別相適應的內容，同時規定了當藥品存在特定風險時，需要使用專用設施的要求。

“防止混淆和差錯”就廠房設施而言，主要是提供足夠的空間及完善的設施確保物料和產品不會相互混雜，避免操作出現差錯的可能。

原則

新版GMP細化了對“廠房與設施”總的原則要求(見新版GMP第三十八條)，提出了藥廠選址要“根據廠房及生產防護措施綜合考慮”，廠房所處的環境應能夠“最大限度地降低物料或產品遭受污染的風險” (見新版GMP第三十九條)。強調了總體布局的合理性，即“不應對藥品生產造成污染，人流物流互不干擾” (見新版GMP第四十條)。在“確保不影響藥品的質量”前提下，還應對廠房要按企業制定的GMP文件要求進行清潔或必要的消毒(見新版GMP第四十一條)。 
為確保生產和貯存的產品質量以及相關設備性能不會受到影響，廠房須配置必要的“照明、溫度、濕度和通風”等設施(見新版GMP第四十二條)和“防止昆蟲或其它動物進入”措施(見新版GMP第四十三條)，避免殺蟲劑等用品對設備、物料、產品造成污染。 

制藥企業的平面布置包含了潔凈廠房與周圍環境、潔凈廠房與非潔凈廠房兩個方面的布置。制藥企業廠址選擇之所以特別重視周圍環境是基于大氣污染對潔凈廠房影響和空氣凈化系統的處理、管理因素所決定的。因此，廠址宜選在周圍環境潔凈或綠化較好的地區。

原則上說，潔凈廠房內塵濃度是不受室外塵濃度影響的。但室外大氣塵濃度太高對潔凈室維護管理的要求也就會相應提高，過濾器的壽命也會受影響。因此，如果能夠選擇更好的自然環境那當然是最好的。 

比室外塵濃度更重要的是潔凈廠房所在地的風向。如果不得不在多風沙或有較嚴重灰塵、煙氣、腐蝕性氣體污染的工業區辦廠，則應盡可能遠離鐵道、公路和煙囪，選在全年最小風頻風向(《工業企業設計衛生標準》GBX1-2010用詞，即過去習慣所說的“主導風向”)的下風側。同時，需要對潔凈室的維護高度重視。 

廠區內道路要整齊，路面要產塵少，盡可能無裸露土地。另外“物流”在出入時，本身物料和產品是有外包裝的(物料進入倉儲區和生產區要清外包和脫外包)，沒必要在廠區內為實現“人流物流分開”而鋪設太多的“人路”和“物路”。

在廠區確定后，應盡可能考慮生產、行政、生活和輔助區等形成獨立小區，不得相互妨礙。對廠區內的整體布局也應按產生污染物的大小程依次度排序，將企業管理部門和制劑廠房布置在全年最小風頻風向下風側的區域，而將鍋爐房、動物房、合成或發酵、中藥前處理及提取等布置在全年最小風頻風向上風側。對于多劑型藥企廠房整體布局，也宜根據藥品微生物控制要求，以將無菌制劑車間布置在全年最小風頻風向的最下風側為最佳。另外，還要特別注意：如果還同時生產特殊性質的藥品(如青霉素類)時，要防止其污染其它產品。

就具體的每個生產車間而言，其總體布置是否合理受工藝布局影響極大。必須在工藝布局之后方可確定，車間布置切不可先入為主。盡管新版GMP沒有明確提出對廠房設計需要按照工藝操作邏輯合理安排的要求，但“人流物流協調、工藝流程協調及潔凈級別協調”的藥品生產車間工藝布局“三協調原則”必須被遵循。

總之，制藥企業的廠房與設施既要達到GMP要求，同時也要符合《工業企業總平面設計規范》、《實驗動物環境及設施》等國標的規定，還要滿足EHS(安全、環保與健康)法規方面的要求。

生產區

生產區是指藥品制造過程中從物料的接收到加工、包裝、貼簽直至成品完成所涉及的全部操作的區域。生產區是制藥企業廠房的核心，而有空氣潔凈度要求的區域又是生產區的核心。

新版GMP第四十六條提出了對生產區廠房、設施和設備“設計、布局和使用”的基本原則，并明確了6點具體要求。

在6點具體要求中首先強調了必須對藥品的特性、工藝和預定用途等因素進行評估，在確認交叉污染風險可以控制的前提下方可多個產品共用一套廠房、生產設施和設備。 

藥品的特性決定其制備過程的要求，而制備過程的要求決定硬件的設計。即在設計階段就要考慮品種或劑型之間的交叉污染問題。

共線生產主要分為3種情況：一是同一廠房、同一設施及同一生產區域和設備是否可以共線，這需要首先從法規符合性方面考慮。其次要根據產品生產方便、工藝的通用性、管理的方便性以及建筑空間等因素來考慮“共線合并”或“分立”的問題。第三要從產品污染與交叉污染的危害角度分析共線的可行性。如普通制劑與高活性產品是否可以共用生產區或設備，這就需要從設施的人流、物流、更衣程序、密閉生產控制手段、物料混淆的可能性、清洗程序、清潔驗證的重現性等各個方面進行風險評估，論證其可行性。

因此，共線可行性要根據產品的情況、生產情況、設施設計與實現的水平、設備情況和管理要求等因素進行綜合判斷，并沒有標準答案。 

一般而言，高致敏藥品(如青霉素類)必須使用獨立的廠房和設施，分裝室應保持相對負壓，排至室外的廢氣應經凈化處理至符合要求，排風口應遠離其他空氣凈化系統的進風口;

β-內酰胺結構類藥品必須使用專用設備和獨立的空氣凈化系統，并與其他藥品生產區域嚴格分開。 

避孕藥品應與其他藥品的生產廠房分開并裝專門的空氣凈化系統。 

激素類和抗腫瘤類化學藥品盡可能避免與其他藥品使用同一設備和空氣凈化系統;否則應采用有效的防護措施和必要的驗證。 

放射性藥品的生產、包裝和儲存應使用專門的、安全的設備，生產區排出的空氣不應循環使用，外排氣體中所含有放射性微粒要符合國家關于輻射防護的要求與規定。

生產用菌毒種與非生產用菌種或細胞，強毒性與弱毒、死毒與活毒、脫毒前與脫毒后的制品和活疫苗、人血制品、預防制品等的加工或灌裝，不得同時在同一生產廠房內進行，其貯存要嚴格分開。 

不同種類活疫苗的處理及灌裝應彼此分開。強毒微生物及芽孢菌制品的區域與相鄰區域應保持相對負壓，并有獨立的空氣凈化系統。 

中藥材的前處理、提取、濃縮以及動物臟器、組織的洗滌或處理等生產操作，必須與其制劑生產嚴格分開。中藥材的蒸、炒、煅等炮制操作應有良好的通風、除煙、除塵、降溫設施。篩選、切片、粉碎等操作應有有效的除塵、排風設施。 

當食品、保健品等非藥品與藥品欲共用同一條生產線時，既要有充分的數據證明產品之間不存在任何交叉污染的可能，還要考慮相關法規的要求。 

擬于2015年3月1日實施的EU(歐盟)GMP修訂版本第三章“廠房與設備”在3.6節要求所有的產品進行恰當的制造設施設計與操作來避免交叉污染，而不是僅對高致敏藥品以及某些抗生菌、激素、細服毒素等特殊藥品有此要求。新增了采用專用廠房和設備來生產和/或包裝以控制某些藥品風險的要求。

新版GMP第四十七條強調了生產區和貯存區的空間要能保證設備、物料和產品有序存放，以避免產品/物料的混淆與交叉污染，避免生產/質控操作發生遺漏/差錯。

與舊版相比，新版GMP第四十八條對關鍵的潔凈設施的設計原則進行了調整。明確了視具體情況配置空調凈化系統以保證生產區有效通風、控制溫度濕度、過濾凈化空氣。

新版GMP潔凈等級分級采用了WHO分級方式，標準采用ISO 14644標準，將潔凈級別分為A、B、C、D四級。規定不同潔凈等級之間的直接壓差不低于10pa。對潔凈區域的溫濕度，不再設定具體的數值要求。取消了“捕塵裝置”的硬性規定。明確了非無菌制劑的生產及其直接接觸藥品的包材的最終處理暴露工序區域潔凈度為D級。同時要注意生產潔凈區的走廊、清洗站、中間站等非生產功能間應該按D級設置(除非這些工序是全密閉轉運的)。 

對于無菌藥品生產而言，A級是一個局部保護區域。其環境控制背景級別取決于產品制造工藝保護的需求。如果生產非最終滅菌產品，其背景區域應該是B級，以滿足無菌生產工藝控制的要求。如果做最終滅菌產品，其背景區域應該是C級，以減少產品的微生物負荷。 

無菌藥品生產中，對于物料暴露操作或生產工藝有一定微生物負荷控制要求的操作，一般就設置在C極區。同時，為確保物料暴露操作的污染控制，一般需增加層流保護措施，即A級送風。 

對于生產操作中產生污染較大的操作一般都設置在D級區。

另外，應該對潔凈區環境進行檢測。對潔凈區進行靜態檢測的目的是確定空氣懸浮粒子和微生物其能夠達到相應潔凈級別;對潔凈區進行靜態檢測的目的是為了評估空氣懸浮粒子和微生物對每一步產品，直至最終產品的負面影響。

非無菌制劑的D級區環境監測對于懸浮粒子只做靜態測試，微生物動態測試的標準新版GMP及其附錄中并沒有給出。這是因為非無菌制劑產品本身只控制微生物限度，通常不需要對產品進行動態微生物監控。企業可依據產品的標準和特性，自已制訂適當的微生物動態標準，定期對微生物污染的水平進行監測和評估。D級動態微生物監控標準可以參考藥品GMP附錄1無菌藥品第十一條。 

對于穿越不同級別生產線連接處，應當有隔離措施，開口盡量小并用壓差監控。壓差較大的一般采用緩沖間的方式進行過渡控制，以防止渦流。(待續)

本文作者：時立新 

供職于江蘇蘇中藥業集團股份有限公司
本文來源：《制藥業》