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揭密清潔驗證新方法——TOC法

2005年美國食品藥品管理局（USFDA）指出，在醫藥行業使用TOC方法來檢測清潔過程后的殘留物是可行的。然而自1993年開始，制藥行業一直以來都使用產品專屬性方法（HPLC，ELISA）來檢測殘留物，所以如何使用TOC方法建立一個完整簡便的清潔驗證規程呢？制藥行業的小伙伴們，也許都想要對TOC法有一個系統深入的了解。

中國2010年新版GMP要求所有制藥企業需要對生產設備進行清潔驗證，總有機碳TOC （Total Organic Carbon）分析是非常適用于清潔驗證的分析方法。與傳統的HPLC方法相比較，TOC法的靈敏度更高，對于少數不溶于水的有機化合物也能檢測到。而且驗證過程簡單方便，無需設置其他參數。

驗證概述

中藥提取車間、中藥制劑車間，以及共線生產多個品種的生產設備，為了保證最大限度降低藥品生產過程中污染及交叉污染等風險，根據GMP（2010年版）的要求，必須要制定共線生產設備清洗驗證方案。由此可見清潔驗證的重要性。

對容易擦拭且表面平整的設備，采用棉簽擦拭法；對不易擦拭取樣的設備及管路，采用淋洗法。根據設備的具體情況，確定可操作的清洗方法，要根據不同的清洗方法，通過測定微生物限度和總有機碳確定殘留污染物的限度。 

設備清洗使用擦拭法進行清洗驗證的，相應的殘留物檢查，使用棉簽擦拭法進行采集檢查試樣，加總有機碳檢查用水溶解稀釋后測定總有機碳；設備清洗使用淋洗法進行清洗驗證的，相應的殘留物檢查，采集淋洗液作為檢查試樣測定總有機碳。 

通過驗證該分析方法的系統適用性、線性、準確度、重復性，確認該方法適合于設備清洗驗證的檢測要求，取樣回收率驗證取樣方法的有效性。 

驗證目的

通過TOC法的驗證，確保該方法能夠準確可靠地檢測出共線生產設備清洗后的殘留的污染物，能夠符合預期的限度標準。這是每一位制藥行業的同仁都需要注意的。

驗證范圍

適用于中藥提取車間、中藥制劑車間等共線生產相關設備清洗后，采集樣品的TOC測定方法的驗證。

所以，TOC方法進行清潔驗證，在醫藥和生物制藥行業里，到底應該怎樣定義呢？

◆ 根據清潔過程而非產品簡化驗證方法；

◆ 快速評估清潔過程的清潔能力；

◆ 通過擦拭和淋洗取樣法，優化關鍵清潔參數（TACT，即溫度、動作、濃度與時間）；

◆ 估量最壞的情形以及成分復雜的化合物，例如清潔劑；

◆ 加快產品更換速度，更好地按計劃生產。

TOC法的獨特優勢

對于TOC法來說，將有機物設為專屬物質時，無論其來源是產品、清潔劑、化學品、溶劑，還是副產物及微生物污染，要判斷出任何殘留物質是否存在，都能夠地很好完成這一任務。只要其分子結構中包含碳，就能夠檢測出任何的活性制藥成分或者清潔用的殘留物質。而檢測結果必須低于目標化合物物的限度，提高了清潔驗證的嚴格性。

TOC法已經逐漸被制藥行業所接受，整個行業的清潔驗證的嚴格性得到了顯著提高，也越來越符合行業的整體要求。TOC法的普適性，為制藥企業節省了時間和人力成本。科學、合理、可行的清潔驗證過程，確保了藥品安全生產所需要的清潔度。

TOC法學習筆記

第一章 TOC基礎知識

一、什么是TOC？

二、為什么在清潔驗證和常規的清潔監測中使用TOC？

三、清潔驗證中的TOC的應用

四、何時可使用TOC測定

五、TOC法與常用分析方法的比較

第二章 HPLC與TOC方法的對比

此處特別針對HPLC與TOC進行一下講解：

一、TOC與HPLC法的比較

二、HPLC法的局限性

三、TOC替代HPLC

四、TOC法的優勢

五、TOC來檢測法規上的支持

第三章TOC分析方法的驗證

一、分析方法驗證的要求

二、TOC分析方法驗證的前提：TOC分析儀的性能確認

三、系統適用性試驗

四、分析方法驗證的要點

五、TOC方法驗證的具體內容

?專屬性

?線性和范圍

?精密度和準確度

?回收率試驗

Ø 取樣方法

Ø 擦拭法回收率

Ø 擦拭技術

Ø 淋洗法回收率

Ø 回收率接受程度

?最低檢測限（LOD）、最低定量限（LOQ）

六、TOC分析方法的注意點

第一章TOC基礎知識

一、什么是TOC？

TOC方法檢測的原理：

總有機碳（TOC），由專門的儀器——總有機碳分析儀（以下簡稱TOC分析儀）來測定。TOC分析儀，是將水溶液中的總有機碳氧化為二氧化碳，并且測定其含量。利用二氧化碳與總有機碳之間碳含量的對應關系，從而對水溶液中總有機碳進行定量測定。

TOC法包括碳的氧化和檢測生成的二氧化碳兩個過程。現有多種氧化技術，包括光觸酶氧化、化學氧化及高溫灼燒等。

二、為什么在清潔驗證和常規的清潔監測中使用TOC？

許多藥品制造場所目前已經使用TOC作為CV和監測

?非專屬性的方法，在理論上能探測到所有含有有機碳的殘留分子，容易驗證。

?通用的樣品分析方法：清潔驗證和確認，原材料和工廠用水

?能分析很大范圍的溶解，“不溶”及絕大部分制藥廠工業中的常見化合物

?TOC能探測到設備中意外未完全清潔的有機雜技和殘留物。

?很高很好的費用節省。簡單的驗證方法，易于培訓新使用者。

?提高設備周轉時間。

三、清潔驗證中的TOC的應用

?測定清潔劑的殘量

?與特定分析相結合來測定藥的成份

?為建立清潔程序﹐TOC被用作清潔度的一般指示

?測定活性成份

四、何時可使用TOC測定

?取決于殘留物的類型 (清潔劑，活性成份，賦形劑)

?被測物是否是水溶性的?

?被測物是否含有碳?

TOC非專屬性方法，TOC測定的是非確定物

?TOC 方法可測定樣品中的所有易氧化碳含量

?TOC 方法只適用于水溶液樣品

?測定結果的單位用 ppb (ug碳/L) 和 ppm (mg碳/L) 來表示

Q：此處存在疑問，如果是酯溶性產品能否使用TOC法進行清潔驗證的檢測？

A：通過查找文獻和查閱相關材料，TOC可以檢測到在水中溶解度很低的有機物，而且準確度還可以。

五、TOC法與常用分析方法的比較

?TOC法與HPLC法和UV/Vis分光光度法不同，屬于非專屬性方法，是檢測所有含碳化合物，包括活性組分、輔料和清潔劑的理想方法。

?TOC法的靈敏度可達億分之一，而且與 HPLC法和UV/Vis分光光度法相比．具有不需摸索活性成分的檢測方法和考慮樣品的因素，較為省時等優點

方法	專屬	藥殘量	賦形劑	清潔劑	生物制品
HPLC	是	是	是		是
TLC	是	是	是
TOC	否	是	是	是	是
光譜	是	是	是		是
PH	否			是
電導率	否			是

Source: K.M.Jenkens, A.J. Vandervielen, Pharmaceutical Technology, April 1994

TOC = 活性物 + 賦形劑 + 清潔劑 + 水系統中的有機物

第二章 HPLC與TOC方法的對比

此處特別針對HPLC與TOC進行一下講解：

一、TOC與HPLC法的比較

HPLC方法	TOC方法
l對每一種有機化合物都有特別針對性 lHPLC方法需要每一個單一的實驗過程 l靈敏度（受制于檢測器和化合物） l可以檢測不溶于水的物質 l公認的方法，應用廣泛	l針對性是對所有的有機物，因為所有的有機物都被氧化 l一個TOC方法對付所有的實驗過程，無需設置其他參數 l靈敏度高（1ppb C） l少數不溶于水的有機化合物也能被檢測到 l已被制造業的清潔驗證所接受

二、HPLC法的局限性

重要事項

?專屬性化合物實驗

?使用有機溶劑

?基于化合物的下限計算

?有限的化合物溶出度

?有用最終產品的放行

致命的缺點

?HPLC靈敏度的局限性

?每一個驗證都必須有單獨的SOP

?很長的啟動時間

?長的樣品分析時間

?對CV來說，許多的功能不需要

?要處理新的未知峰

Example：

在標準品出峰位置沒有出峰。

通過清潔驗證，沒有問題！

1、出峰位置異常；

2、出現異常未知峰；

不能通過清潔驗證，同時 FDA要求確認未知峰！確認工作繁瑣。

三、TOC替代HPLC

?HPLC比較難于使用且必須驗證每一個有機化合物

?無未知HPLC峰時才沒有問題

?TOC易于驗證

?TOC可用于設備刮擦后或用于最終的漂洗水

?TOC基于“最壞情形下的TOC下限”

?等于目標化合物用碳計量的上限濃度（不等于化合物）

?所有有機污染物的總和必須小于下限

（清潔驗證中HPLC到TOC探測的轉化，非常容易做到）

?轉換HPLC下限中已確定的目標化合物濃度的總有機碳的總和。

?如果必須，調整清潔程序，以保證TOC低于TOC下限。

四、TOC法的優勢

意味著將有機物作為專屬物質，不管其來源（包括產品、清潔劑、化學品、溶劑、副產物及微生物污染），要判斷出任何殘留物質是否存在，采用TOC分析能夠地很好完成這一任務，只要其分子結構中包含碳，就能夠檢測出任何的活性制藥成分或者清潔用的殘留物質。而檢測結果必須低于目標化合物物的限度，提高了清潔驗證的嚴格性。 

五、TOC來檢測法規上的支持

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