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生物發(fā)酵項(xiàng)目應(yīng)用全自動(dòng)化的設(shè)計(jì)后，不僅提高了車間的生產(chǎn)效率，而且保證了產(chǎn)品的高質(zhì)量——生物制藥的發(fā)酵過程中涉及微生物生長和代謝的控制參數(shù)有溫度、溶解氧、CO2濃度、糖含量、pH等，不同菌種對(duì)上述參數(shù)的要求各不相同，且隨著技術(shù)的發(fā)展，菌種對(duì)參數(shù)變動(dòng)的敏感性要求越來越高，在此背景下，人工操作模式顯然不能適應(yīng)生物制藥的規(guī)模化和精細(xì)化的要求，運(yùn)用自動(dòng)化控制系統(tǒng)是必然的選擇。

經(jīng)典生物發(fā)酵的工藝流程

1.培養(yǎng)基或營養(yǎng)液配制工藝。首先將配料罐及其工藝管路進(jìn)行清洗和滅菌，然后向罐內(nèi)加入培養(yǎng)基的各種原料和溶媒，并啟動(dòng)攪拌和溫度控制回路來加速營養(yǎng)物質(zhì)的溶解，待培養(yǎng)基配制完成后將培養(yǎng)基轉(zhuǎn)移到已經(jīng)準(zhǔn)備好的培養(yǎng)罐中。

2.發(fā)酵工藝。該階段是決定整個(gè)發(fā)酵生產(chǎn)過程成敗的關(guān)鍵，也是整個(gè)生產(chǎn)工藝中最復(fù)雜最易受到污染的階段。所以在生產(chǎn)前要將發(fā)酵罐及其工藝管路進(jìn)行清洗和滅菌(空消)，在罐內(nèi)加入培養(yǎng)基后再進(jìn)行滅菌(實(shí)消)，在滅菌結(jié)束的同時(shí)要啟動(dòng)罐壓力、溫度、溶氧的控制，以確保罐內(nèi)的無菌性。當(dāng)罐子的各項(xiàng)參數(shù)達(dá)到要求后進(jìn)行接種培養(yǎng)，并在培養(yǎng)的不同階段補(bǔ)加不同的營養(yǎng)物質(zhì)，以保證生物發(fā)酵的正常進(jìn)行。在培養(yǎng)過程中溫度、溶氧、pH的控制是重中之重，它們不僅會(huì)影響發(fā)酵的效率，而且有時(shí)候還決定著菌體產(chǎn)物的合成方向(比如金色鏈絲菌在30℃時(shí)合成金霉素，超過35℃時(shí)，只產(chǎn)生四環(huán)素)。當(dāng)培養(yǎng)到一定階段后，需將種子轉(zhuǎn)移到下一級(jí)發(fā)酵罐中繼續(xù)培養(yǎng)，該過程中菌種容易發(fā)生染菌，所以在移種之前需要對(duì)整條移種管路進(jìn)行徹底的滅菌，并避免移種管路有死角。

3.分離提取工藝。分離提取的工藝主要有離心分離、濃縮、層析、過濾等。其中層析的控制工藝比較復(fù)雜，有清洗、上樣、洗脫、再生等控制，圖1為典型生物發(fā)酵的工藝流程圖。

系統(tǒng)構(gòu)建

控制系統(tǒng)采用艾默生的DELTAV控制系統(tǒng)，圖2是系統(tǒng)架構(gòu)圖。2臺(tái)歷史服務(wù)器保證數(shù)據(jù)完整，1臺(tái)主工程師站，3臺(tái)工程師站(組態(tài)和下裝)，11臺(tái)操作員站。控制網(wǎng)絡(luò)采用點(diǎn)對(duì)點(diǎn)的通訊，傳輸速率和穩(wěn)定性非常高，同時(shí)系統(tǒng)兼容各種通訊協(xié)議，可實(shí)現(xiàn)第三方設(shè)備的通訊需求。閥島采用asco的可編程總線式閥島，自帶故障檢測功能，具有安裝、維修簡單的特點(diǎn)。現(xiàn)場儀表有單\雙回路溫度變送器、壓力變送器、無線雷達(dá)液位計(jì)、雙法蘭壓差液位計(jì)、單法蘭液位計(jì)、pH、溶氧、氣動(dòng)隔膜閥、氣動(dòng)角座閥、氣動(dòng)隔膜調(diào)節(jié)閥、質(zhì)量流量計(jì)、電磁流量計(jì)、渦街流量計(jì)、壓差流量計(jì)。總共約14?000個(gè)監(jiān)測點(diǎn)。

AMS智能設(shè)備管理系統(tǒng)是指利用AMS 智能設(shè)備管理系統(tǒng)，管理人員可對(duì)現(xiàn)場設(shè)備進(jìn)行配置，并對(duì)變送器的量程進(jìn)行調(diào)節(jié)，維護(hù)人員可查看單個(gè)設(shè)備的狀況，并對(duì)設(shè)備進(jìn)行深入分析。根據(jù)這些信息，您可以對(duì)設(shè)備進(jìn)行預(yù)維護(hù)工作，從而在問題發(fā)生之前消除隱患，可就地對(duì)一些現(xiàn)場設(shè)備進(jìn)行組態(tài)，從而降低維護(hù)費(fèi)用。在很多情況下，通過DELTAV和AMS系統(tǒng)生產(chǎn)商可以縮短超過30?%的安裝和調(diào)試時(shí)間。同時(shí)AMS設(shè)備管理軟件會(huì)自動(dòng)記錄所發(fā)生的修改，及與此修改有關(guān)的一系列數(shù)據(jù)，如修改人員的資料等。

程序功能

1.CIP功能。操作員只需選擇清洗配方和待清洗目標(biāo)，DCS系統(tǒng)會(huì)將CIP清洗信號(hào)發(fā)送給CIP 站，CIP 站啟動(dòng)， 同時(shí)DCS系統(tǒng)打開清洗目標(biāo)的閥門開始沖洗。在整個(gè)過程中DCS系統(tǒng)始終監(jiān)測CIP 站的運(yùn)行狀態(tài)、報(bào)警信息、停機(jī)信號(hào)等，并做出相應(yīng)的判斷和處理。

2.SIP滅菌(空消)。系統(tǒng)可以根據(jù)操作員指令實(shí)現(xiàn)一鍵式滅菌操作，也可以對(duì)某一個(gè)工序單獨(dú)滅菌。滅菌過程中，DCS系統(tǒng)根據(jù)各個(gè)冷點(diǎn)位置安裝的溫度sensor輸出的信號(hào)，自動(dòng)計(jì)時(shí)，并在滅菌過程中實(shí)時(shí)記錄溫度參數(shù)形成溫度曲線，達(dá)到設(shè)定時(shí)間或F0值后關(guān)閉純蒸汽閥門，通入潔凈干燥壓縮空氣，快速降溫的同時(shí)也保證了滅菌后系統(tǒng)內(nèi)的干燥。

3.自動(dòng)補(bǔ)料。生產(chǎn)前設(shè)置好工藝配方，在生產(chǎn)過程中程序會(huì)根據(jù)生產(chǎn)配方自動(dòng)選擇物料轉(zhuǎn)移路徑，并且根據(jù)配方要求和在線儀表的反饋信號(hào)自動(dòng)補(bǔ)料，，當(dāng)達(dá)到設(shè)定之后程序自動(dòng)停止。

 4.SIP滅菌(實(shí)消)。操作員設(shè)定好所有參數(shù)后，只需點(diǎn)擊啟動(dòng)按鈕，程序會(huì)自動(dòng)進(jìn)行滅菌的升溫(為避免升溫過程中產(chǎn)生劇烈的震動(dòng)，我們采用分段升溫的辦法，將溫度逐步升到所需的溫度)、保溫(保證溫度最低點(diǎn)的溫度在118度以上并保持30分鐘)、降溫等過程。滅菌程序結(jié)束后發(fā)酵罐會(huì)自動(dòng)進(jìn)入發(fā)酵準(zhǔn)備狀態(tài)，確保罐子的無菌性，等待接種。

5.發(fā)酵培養(yǎng)。主要有溫度控制、壓力控制、溶氧控制、pH控制。培養(yǎng)是發(fā)酵生產(chǎn)中最關(guān)鍵的控制階段，控制的好壞直接決定產(chǎn)品的質(zhì)量和產(chǎn)量，影響用戶的生產(chǎn)計(jì)劃和生產(chǎn)效益。溫度控制：我們擁有多種溫度的控制方案，1、模糊控制方案(將人控制溫度的經(jīng)驗(yàn)轉(zhuǎn)換成計(jì)算機(jī)的控制語言來實(shí)現(xiàn)對(duì)溫度的控制);2、分段控制溫度(根據(jù)溫度偏差范圍的不同，采用不同的控制手段);3、串級(jí)控制溫度(同時(shí)對(duì)罐內(nèi)溫度和夾套溫度進(jìn)行控制)。上述的溫度控制方案我們都能夠?qū)囟日`差控制在±0.2℃之內(nèi)。

6.移種。操作員選好移種罐和受種罐并設(shè)定好各種參數(shù)，點(diǎn)擊啟動(dòng)按鈕，程序會(huì)自動(dòng)選擇路徑進(jìn)行清洗和滅菌，并自動(dòng)進(jìn)行移種，全自動(dòng)化的操作避免了人的失誤(滅菌路徑選擇錯(cuò)誤、滅菌參數(shù)錯(cuò)誤等)，確保了移種過程的無菌化和準(zhǔn)確性，大大提高了生產(chǎn)的效率。

7.應(yīng)急系統(tǒng)。主要有停壓縮空氣應(yīng)急系統(tǒng)和停儀表空氣應(yīng)急系統(tǒng)。由于每個(gè)車間都有幾十個(gè)發(fā)酵罐，當(dāng)出現(xiàn)緊急情況時(shí)(如空氣系統(tǒng)故障，空氣壓力消失)，操作員需得到緊急信息、制定解決方案、采取解決措施，當(dāng)操作員完成所有的動(dòng)作時(shí)罐內(nèi)的壓力已經(jīng)泄空，菌種可能已經(jīng)染菌而作廢，造成比較大的損失。而應(yīng)急系統(tǒng)就是將操作員發(fā)現(xiàn)故障、解決故障的方案利用DCS來實(shí)現(xiàn)，DCS系統(tǒng)在檢測到故障信號(hào)后會(huì)立即執(zhí)行應(yīng)急操作，大大縮短反應(yīng)時(shí)間，確保每一個(gè)生產(chǎn)環(huán)節(jié)在非常短的時(shí)間內(nèi)都能進(jìn)入安全狀態(tài)，當(dāng)故障解決后，應(yīng)急系統(tǒng)會(huì)自動(dòng)恢復(fù)正常生產(chǎn)。

總結(jié)

醫(yī)藥工業(yè)在現(xiàn)代工業(yè)領(lǐng)域中占據(jù)非常重要的作用，所以被譽(yù)為“朝陽工業(yè)”。與傳統(tǒng)制藥工藝相比，生物制藥有著安全性高、藥效顯著、起效迅速、多效性等諸多優(yōu)勢，并且能治療一些機(jī)制復(fù)雜、化學(xué)藥無法治療的疾病，所以許多國家和藥企都將生物制藥作為優(yōu)先發(fā)展的戰(zhàn)略性產(chǎn)業(yè)。同時(shí)生物制藥中的發(fā)酵過程顯得尤為重要，生物發(fā)酵項(xiàng)目應(yīng)用全自動(dòng)化的設(shè)計(jì)后，不僅提高了車間的生產(chǎn)效率，而且保證了產(chǎn)品的高質(zhì)量，文中描述到的系統(tǒng)具有電子簽名、審計(jì)追蹤記錄等功能，符合GMP、FDA 的認(rèn)證要求，同時(shí)為質(zhì)量管理提供了方便有效的工具。