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 “制藥行業對于新技術的接納進程十分緩慢，已經比其他行業晚了幾十年。”美國FDA前局長Margaret Hamburg在參觀Vertex Pharmaceuticals(福泰制藥)工廠時表示。據悉，連續制造技術，又稱藥業的先進制造技術，或將顛覆未來制藥行業，其正在成為藥業未來技術競爭和產業的保護的新焦點，并有機會成為開啟新時代的鑰匙，全球各國學界、業界和監管機構正在對這一新技術話題展開大規模的研究、試驗、實踐與思考。



“連續”早已不是新鮮事

早在1900年工業革命前后就已經出現了最早的連續制造雛形，被用在生鐵的高爐冶煉當中。將礦石、燃料和助熔劑連續填充進高爐，連續接觸熔化的生鐵和爐渣，去除硅和硅氧化的化學反應同時在爐里連續發生。隨著現代技術的發展，制造業已有多種形式實現了連續制造，目前常見的連續工藝包括：石油精煉、基礎化工、合成纖維、化肥加工、制漿造紙、冶金精煉、天然氣加工、中水處理、浮法玻璃等等。涉及加工工藝和產業投資結構，制藥行業與化工石油等有著巨大差別，但近年來隨著控制技術的推進，“鄰居行業”食品工業也逐漸向連續制造的階段邁進，制藥業有其在產品特征和監管環境上的獨特之處，但相比之下，在加工和控制技術上，制藥行業的進展仍稍遜于其他制造業。

制藥行業對于連續制造的探索從未停止過，上世紀90年代初，為了規避工藝方法帶來的各種問題，德國就已有連續制粒和連續干燥的注冊專利，并且嘗試投入了生產。而當時在化工廠的連續合成技術，也使得不少原料藥工廠開始了“半連續”加工進程。2000年前后，在線清洗和在線除菌的技術讓藥品生產向在線繼續過渡。2010年前后，在線控制和監測方法在設備上的嵌入與整合技術發展快速，QbD概念也讓建模預測和實驗設計等方法更好地域制藥生產過程聯結起來。時至今日，從FDA到華爾街日報，從業界到學界，再提藥品的“連續制造”，并非偶然。

從“Batch”到“Flow”

以片劑生產為例，傳統生產方法的基本單元操作如圖1所示，突出的特點為：

物料/產品在每一步單元操作后統一收集，轉至下一單元操作(事實上目前已有部分設備能夠實現某些單元操作的半連續制造，如部分制粒和壓片操作)

最終的制劑是在所有操作完成后，在離線的實驗室中進行檢驗的。

實際生產用時(每批)=幾天到幾周不等


傳統片劑生產單元操作舉例
 
需要同樣操作的片劑連續制造，連續制造的概念如圖2所示。同樣混合、制粒、壓片和包衣的操作，通過設備和控制系統設計，使得每一單元操作之間物料/產品不間斷通過。片劑的例子中，實時監測和控制將制粒操作后測得的粒度分布、最終混合操作后測得的多組分含量均勻度、以及壓片操作后測得的片重和硬度構成實時聯動的反饋控制系統，并結合物料的物理和化學性質，生成模擬出用于放行的溶解度模型，并對包衣后的制劑進行實時放行檢驗。突出的特點為：

1)物料/產品在每個單元操作之間持續流動

2)生產過程中的實時監測

3)整個工藝的微調基于在線檢測結果和評估

4)實際生產用時=幾分鐘到幾小時


以片劑為例的連續制造概念

目前研究和實踐進展

雖然歐美國家對于連續制造的熱情燃燒已久，但真正有實際進展的企業還是屈指可數。

1)Vertex：

Vertex是第一個申報連續制造制劑產品的公司，在波士頓地區耗資3千萬美元，建起一座4000平方英尺(合372平方米)的連續制造工廠，用以支持這份以連續制造的方法生產的治療囊性纖維化藥品申請。

2)Novartis- MIT：

Novartis與頂尖工程師云集的MIT簽訂一項為期10年，價值6500萬美元的投資，通過借助MIT實驗室的博士生、博士后、研究員、教授等的科研力量，結合Novartis的科學家在生產領域的經驗，共同開展連續制造在工程、工藝和控制方面的開發和研究。目前，MIT的試點實驗室已完成使命，Novartis在瑞士建起“網球場大小”的連續制造車間，用于開發和生產從起始物料到制劑的完全連續制造片劑(end-to-end)。


Novartis-MIT連續制造中心實驗設備(左)，諾華新建連續制造車間(右)
 
3)ICT CMAC：

英國連續制造控制技術中心(ICT CMAC, Intelligent Decision Supportand Control Technologies for Continuous Manufacturing and Crystallisation of Pharmaceuticals and Fine Chemicals)成立于2011年，包括劍橋在內的7所研究機構的13名學者發起，通過企業資助的化學、工程、控制博士后、博士、碩士項目的培訓和實驗，開展制藥和精細化工領域的連續制造和連續結晶研究，2014年籌備起研究用車間，并于多個跨國藥企合作。

4)GSK：

新加坡耗資2900萬美元的連續制造工廠，計劃在2016年上線，目前更多關注原料藥連續或半連續制造，目標亞洲市場。


GSK的API連續制造試點車間

5)J&J：

位于波多黎各的Johnson&Johnson工廠也在如火如荼的開展研發和準備生產工作，以準備向FDA申報連續制造的HIV藥品Prezista。

此外，Genzyme、Amgen等公司也紛紛準備建廠和研發工作。

國內進展：海正藥業對速釋片劑的連續制造研究，以及東富龍對噴霧凍干機在無菌核心區域連續制造的潛力的研究，是我國對于連續制造領域開發的先行者。

潛在的革新空間

1.縮短供應鏈：

這可能是目前美國監管部門(也包括美國政府其他部門)最為關注的話題。供應鏈縮短不單意味著大大降低了原輔料供應、運輸過程中帶來的安全風險、短缺風險和監管負擔，減少了長供應鏈帶來的不確定性和額外成本，更意味著制藥行業的回歸，和由此帶來的資本回歸。

2.迅捷靈活：

生產迅速。大大減少生產用時，縮短生產周期。據Novartis連續制造團隊的估計，按以往的訂單量，(理論上)2-3周可以生產一年訂單所需產品。當然，這種優勢是為原研藥量身定做，對于訂單量大并且不穩定的仿制藥行業來說，提前快速生產帶來的庫存和消耗價值也是必須考慮的因素。

無需工藝放大。產品量增大的同時，不需要考慮放大帶來的各種問題，尤其是當突破性療法和臨床急需產品出現市場需求時，能夠迅速滿足臨床需求，更容易應對藥品短缺和疫情爆發，在快速響應的同時為企業縮短產品的上市耗時。

劑型設計靈活。能夠為更廣泛的劑型創新提供可能，尤其是對于組合產品來說，由于控制的范圍更加精確，相應確認和驗證的減少能夠使得組合制劑的使用更加方便。

3.質量和成本

更有可能在浪費最少的情況下保證均一的高質量

提供更有意義的統計數據和更為及時穩定的工藝控制

實時的可控系統及有效數據可減少過分監管，將監管資源集中于更高風險的領域

減少庫存，縮短供貨周期，提高服務水平，緩解環境污染壓力

不容忽視的爭議與挑戰

對仿制藥行業：不論在工程的設計、實施或者產品研發和過程控制上，前期的投資巨大，以低成本大量獲利的仿制藥行業目前并未在連續制造中發現合理的盈利模式和可持續的發展動力。新藥申報使用的縮窄后工藝，使得仿制難度不斷增大，仿制藥行業可盈利的品種減少。

技術和監管的對接：對于“批”(lot/batch)的定義，對貨架期的定義，物料追溯系統的完善程度，對于“flowprocessing”中最重要的參數之一流速的控制，對于滯留時間(residencetime)的判斷，對于中斷/故障發生后選擇性棄置產品量的選擇，抽樣和放行的方法

社會和行業發展：技術革新可能帶來的產業結構調整，重心可能逐步向設備行業傾斜，可能的規模性工廠關閉和裁員，相關人才的缺失，對藥品價格的潛在影響等。國內的情況，似乎比美國更為復雜，國際化技術和國內市場占有的矛盾仍待消解轉化。