12月9日-12日,2015國際精準醫(yī)學與未來健康前沿研討會暨全國第三屆藥物基因組學學術(shù)大會在上海隆重召開。會上,安徽醫(yī)科大學張學軍教授發(fā)表了題為“全基因組關(guān)聯(lián)研究推動我國疾病基因研究取得重要進展”的主題演講。
HapMap計劃使GWAS成為可能
影響疾病發(fā)生的因素包括內(nèi)因和外因之分,內(nèi)因即遺傳因素,外因即環(huán)境因素,包括了微生物、生活環(huán)境、飲食不當、藥物濫用等多個方面。復雜的遺傳因素和環(huán)境因素互相作用的組合已遠遠超出人們的想象力和理解力,散發(fā)性疾病看似偶然,其實是由很多的必然所組成。
2002年,國際人類基因組單體型圖計劃(International HapMap Project,HapMap計劃)正式啟動,旨在描述人類基因組中常見遺傳多態(tài)位點變異的形式、存在的位置、在同一群體內(nèi)部和不同人群間的分布狀況。
據(jù)Wikipedia介紹,HapMap計劃包括3個階段,成果分布在2005年、2007年及2009年發(fā)布。張學軍教授表示,該計劃為整個基因組不同人群提供大量的SNP和CNV的數(shù)據(jù),使得全基因組關(guān)聯(lián)分析(Genome Wide Association Study,GWAS)成為可能。
中國第一篇GWAS論文:發(fā)現(xiàn)銀屑病易感基因
GWAS研究的原理是在一定人群中選擇疾病組和對照組,比較全基因組范圍內(nèi)所有單核苷酸多態(tài)性(SNP)位點的等位基因頻率在病例組和對照組間的差異。張學軍教授說,近年來,通過GWAS研究,我們了解到很多與特定疾病相關(guān)的易感基因。
國際上首個GWAS研究與年齡相關(guān)性黃斑變性相關(guān),以“Complement Factor H Polymorphism in Age-Related Macular Degeneration”為題發(fā)布在2005年的《科學》雜志上。研究包括96個病例樣本以及50個對照樣本,鑒定出了易感基因CFH(1q31)。
在此之后,國內(nèi)越來越多的團隊加入到GWAS的研究中。2009年,張學軍教授團隊在《Nature Genetics》雜志上以“Psoriasis genome-wide association study identifies susceptibility variants within LCE gene cluster at 1q21”為題發(fā)表了中國第一篇GWAS論文,研究驗證出了銀屑病中歐洲報道的MHC和IL12B基因,發(fā)現(xiàn)了一個新的易感基因LCE。
近年來,國內(nèi)外產(chǎn)生了大量的與銀屑病易感基因相關(guān)的研究。目前,國內(nèi)外發(fā)現(xiàn)的銀屑病易感基因/位點共計74個,張學軍教授團隊在中國人群中發(fā)現(xiàn)和驗證了38個易感基因/位點,占目前銀屑病易感基因/位點數(shù)量的51.35%。
國內(nèi)外GWAS研究現(xiàn)狀:中國雖起步晚,但發(fā)展較快
截止2015年11月24日,GWAS Catalog數(shù)據(jù)庫共收錄了2334篇GWAS研究,報道了15020個SNP與共計16831個疾病/性狀關(guān)聯(lián)。美國NIH權(quán)威數(shù)據(jù)庫收錄的GWAS研究涉及了消化系統(tǒng)疾病、心血管疾病、代謝性疾病、神經(jīng)系統(tǒng)疾病、免疫系統(tǒng)疾病、腫瘤等多種疾病/性狀。
據(jù)張學軍教授介紹,國內(nèi)目前GWAS研究共涉及44種疾病、34種性狀,病例樣本總量達312586例、對照樣本總量達431371例,樣本總量已達743957例。自2009年我國發(fā)表首篇GWAS論文以來,中國已有多個科學家團隊參與到GWAS的研究中,并發(fā)表了大量的研究成果。
部分早期發(fā)表的研究成果:
部分近期發(fā)表的研究成果:
2012年,張學軍教授在《自然》雜志上發(fā)表了題為“The progress of GWAS in China”的文章,他表示,不同種群的GWAS研究揭示了各自的特異性易感位點,強調(diào)了不同種群間的遺傳異質(zhì)性。中國GWAS研究雖然起步晚,但發(fā)展較快并取得了重要的進展。
報告的最后,張學軍教授總結(jié)了GWAS遺傳學研究和遺傳流行病學研究的方向;他表示,未來GWAS研究將應用到疾病預警、遺傳咨詢、早期診斷、風險評估以及藥物選擇中,最終將成為實現(xiàn)精準預測、精準診斷和精準治療的一部分。
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