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    在蒲公英制藥論壇第七屆年會（放飛濰坊）上，有幸聆聽了上海藥檢所謝沐風老師題為《我國仿制藥的“癥結”何在》的演講，受益匪淺。由于日常工作纏身，加上不搞藥物研發多年，因而謝老師最近發在蒲公英論壇的幾篇關于研發方面的文章并未拜讀。

    前幾天在蒲公英論壇又學習了李宏偉老師（hongwei2000）題為《真的是煙霧彈嗎？》的文章。該文本著真理越辯越明的用意，言辭犀利，劍指謝沐風老師的一些觀點，彰顯出非同一般的專業功底，得到了論壇總經理大呆子和石頭968兄弟的力挺。

    論壇老大張金巍也提出建議：應從藥品安全性和有效性哪個更重要？雜質到底是不是煙霧彈兩個方面探討。

    我雖然從事過研發工作但能力水平有限，認知尚淺。因此，無意挑戰任何一方的觀點，只是按照論壇老大的建議，本著探討與交流的態度，對一些“焦點”問題談幾點我個人的思考。

    一、對于“藥品的安全性和有效性哪個更重要”的個人看法

    俗話說“是藥三分毒”，更何況藥品有可能通過物料（活性成份及輔料）、生產環境和過程等引入一些已知與不可預知的雜質。即使是已知雜質，其安全性危害也做不到完全可知。因此，藥品在治療疾病、預防疾病的同時，也伴隨著用藥安全性風險，這是患者無法回避、必然要承受的風險。

    對于“藥品的安全性和有效性哪個更重要”，我個人認為這是個沒有絕對定論的問題，對藥品安全性和有效性的“排位”應該基于特定情況下的客觀現實來決定。

    就藥品安全性而言，國內爭議最大的莫過于中藥注射劑，它已成為用藥安全“高危品種”的代名詞。由于中藥注射劑藥效成份“說不清”，所含非藥用成份對人體的影響“說不清”，使其存在的合理性一直飽受爭議，“生存”之艱難完全可用“茍延殘喘”來形容。

    然而，在2015年6月27日國內媒體爆料：我國具有自主知識產權的抗癌中藥康萊特注射液經美國FDA認可通過，進入三期臨床，在美癌癥患者中擴大使用。

    康萊特注射液是從中藥薏苡仁中提取而得的薏苡仁油，與柴胡注射液相當類似，比國內其它中藥注射液沒太大“本質”的突破。為什么在中國都飽受爭議的中藥注射劑竟然美國FDA能批準進入三期臨床，用于人體試驗？

    我認為美國FDA的專家是基于這樣一種考慮：

    一是癌癥是目前尚未找到根治藥品的一類疾病。在這種現實情況下，一個藥品即使不能根治癌癥，但如果能讓患者減輕痛苦、延長生命也是可以選用的。

    二是康萊特注射液在二期臨床試驗受試的晚期胰腺癌患者中，主要評價指標顯示：康萊特注射液治療組患者的中位生存期比美國常規抗癌西藥對照組提高了1.9個月；客觀緩解率提高了85.7%；一年生存率康萊特組為26.9%，對照組為9.1%；中位無疾病進展生存期康萊特組為114天，明顯高于對照組的57.5天。充分證明了康萊特注射液在有效性方面的明顯優勢。

    雖然中藥注射液用藥安全性確實存在極大的風險，但在用藥可以“延生”，不用藥必死的情況下，藥品的有效性必然比安全性更重要。

    假如康萊特注射液如同柴胡注射液，是“用于治療感冒、流行性感冒及瘧疾等的發熱”我想，美國FDA專家和官員是絕不會拿美國人的生命去冒中國人都能想到的安全風險。因為這樣做“劃不來”。

    可見，“收益大于風險”應該是藥品管理的基本考量。

    二、對于藥品“雜質控制到底是不是發達國家釋放的‘煙霧彈’”的個人看法

    沒有主見的“人云亦云”必然會被別人“愚弄”。盲從于別人或依靠“猜和想”得出的結論往往都靠不住。

    要想正確判斷“雜質、溶出度試驗及潛在基因毒性雜質是否是發達國家向非發達國家發射的‘三枚煙霧彈’”，唯一靠譜的是通過親自研究、分析與思考后作出結論。

在用藥治病的同時，雜質也“攝取”到人體是件 無法避免的事。就雜質而言，對人體的危害到底有多大？也需要立足于特定的環境和場合進行分析與判斷。

    雜質對人體的危害程度與藥品給藥途徑（使用方法）有關；與藥品性質有關；與用藥人群有關（人種、年齡、體質）有關。

    另外，我們也應充分認識到“人也并非脆如花瓶”。其血腦屏障、皮膚屏障、氣血屏障、胎盤屏障以及血－睪屏障都能對人體起到保護功能，在重視雜質對用藥安全性影響的同時，切不可把雜質的危害無限擴大化，因噎廢食，徒增制造成本。

    個人認為：對雜質的控制限度，應基于雜質對人體的損害程度去考慮；基于雜質“穿透”這些屏障的可能性考慮；從人體對雜質的耐受性考慮。正確的判斷必然源于藥品雜質本身對人體“影響”程度科學而較全面的認知。

    藥品質量風險存在于從前體化合物篩選、雜質限量控制、臨床試驗、新藥審批、上市后監控直至撤出市場的整個生命周期，貫穿于藥品整個生命周期的持續過程中。對藥品整個生命周期的質量風險管控，其核心是對受益—風險比的分析：為治療某種疾病而攝入一種藥品的受益程度應當超過該藥帶來的風險。

    藥品質量風險管理的目的并不是許多文章里所說的，避免讓患者承受藥品在安全、療效和質量上的風險，而是對藥品的整個生命周期依據科學知識和經驗進行評估，去研究風險發生的可能性和它所產生的后果，并最終與保護患者的利益相關聯。以確定是否值得承擔這種風險。盡可能讓風險可控，爭取做到盡管客觀的危險性很大，但實際承受的風險較小,把不良反應降到最低水平。

    三、如何看待仿制藥品與原研藥品“不等效等于無效”的觀點

    對于仿制藥而言，其療效若是高出原研藥，那一定是在仿制研發過程中有了新突破，就應該歸類于創新藥。若是其療效低于原研藥，該不該批準其生產？任其在市場上存在呢？

    在這個問題上，我和謝沐風老師持同樣的觀點：仿制藥療效低于原研藥就必須視其為無效。對這樣的仿制藥品必須持“零容忍”的態度：不批準其生產，決不能容忍其在市場上長期存在，損害患者的利益。

    道理很簡單，如果把原研藥比作李逵，那些療效低于原研藥的仿制藥就是“李鬼”。看看我國制藥行業的現狀：有哪么多的藥品批準文號，同品種市場競爭時，往往“李逵”斗不過“李鬼”，耽擱了患者康復，亂了“江湖規矩”，傷了致力于創新藥研發者的心，這是多么可悲的一件事情。

    四、關于“有關物質（包括雜質）不訂入制劑標準是否就等于不控制”的個人看法

   不論有關物質還是雜質，即便沒有訂入制劑質量標準都必須控制，這一點絕對不會錯。但是，這種控制責任是有分工的，應該是原料藥生產企業與制劑生產企業各盡其責、各行其事。

    原料藥生產企業應該控制好活性成份的質量（主要參見新版GMP原料藥附錄第39條、第40條、第41條）；制劑生產廠家主要按GMP要求，控制好制劑生產過程質量。

    總之，雙方都要齊抓共管，那一方都無能力“包”下所有的“活兒”。

    五、關于“由雜質原因產生的有害反應是否屬于不良反應（ADR）”的個人看法

    李宏偉老師認為: “由于雜質原因產生的有害反應不屬于不良反應（ADR），但可能屬于不良事件（ADE）。而且由于過量使用而造成的藥害絕對不能叫做不良反應（ADR）”。

    這種觀點肯定是“狹隘”的。因為目前國際醫藥行業已擴大了不良反應的范疇。

    歐盟2012年7月實施的藥物警戒法規明確規定：“不良反應是指對藥品產生的意外而有害的反應。不僅包括說明書范圍內使用藥品；也包括說明書范圍外使用藥品，如藥物過量、超適應癥用藥、誤用、濫用和用藥錯誤”。

    連用藥錯誤都屬于不良反應，那就不必再結糾“由于雜質原因產生的有害反應”是不是不良反應了。

    當然，李宏偉老師是基于我國對不良應定義而談的。但既然我國的藥品管理一直在借鑒和學習國外的做法，那就應該系統性的學。因此，我國對不良反應的定義也有必要盡快做出調整，以免大家在不良反應監測與報告工作中出現分歧，產生混亂。

    另外，“對于固體口服仿制藥來說，溶出曲是否是萬能的”這個問題，我同意李宏偉老師的觀點。任何工具、方法和手段都不可能是萬能的。物質無限可分，新問題層出不窮，一切均需要在發展中“持續改進”。