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說明：
   1、本《答疑》列出的問題，主要由中國醫藥設備工程協會在成都、長春、濟南、長沙、廣州召開的實施新版GMP專項技術交流會上搜集，四川省醫藥保化品質量管理協會也提供了部分問題。所有問題的解答先后由國內知名GMP專家鄧海根、鍾光德、姜國明、丁德海、鄭曉、葛均友等集體參與討論確定，由鄧海根老師統稿后經參與討論的專家審定，并由鍾光德校訂、整理。本解答內容，僅可為解決實際問題時提供一個參考，不作為實施10版GMP的依據或判定原則；若有與國家食品藥品監管部門的解釋不一致之處，均應以法定機關的解釋為準。任何具體技術問題的解決，都必須緊密結合自身實際并基于科學，正確把握質量風險管理的原則和方法，切忌生搬硬套或脫離GMP規范原意。由于版權問題、篇幅及時間等因素，答疑在可能條件下引用了美國注射劑協會的一些要求，也一并供參考。
   2、閱讀范例：
   對所提問題，盡量在規范原文中注明來源以便引導，但標注的條款編號在內容上不一定具備直接準確的對應性，這需要在閱讀中加以注意。其拼音縮寫的含義如下：
    A、 TZ-312（十三）：表示“通則第312條第十三款；
    B、 FL1-71（二）：表示“附錄1第七十七條第二款”；
    C、 QT ，其他。不能獲得GMP規范對應條款但屬于GMP相關范疇的具體問題歸入此類。
   3、本《答疑》將分次在中國醫藥設備工程協會網站(www.cpape.oyg.com)和中國西部醫藥信息網(http://m.chrk.com.cn/)同時登出。現先登出《無菌藥品》部分，包括《通則》《附錄》等；《非無菌藥品》部分將在隨后登出。凡有援引者，務請注明出處并同時登出本《說明》。
   4、聯系郵箱：cwmi2012@163.com,請注明單位，聯系人及聯系方式（郵箱）。

   5、特別聲明：本解答發布后，我們收到了來自全國各地許多讀者的熱情支持與鼓勵，同時也有讀者對一些問題建議做更具體細致的解答，為此，我們特請鄧海根老師對所有問題作了校審、完善，并及時進行更新。

無菌藥品部分

（三）其他（QT）

361. 空調系統自凈時間驗證中，假定自凈期間為15min，但檢測結果不合格，需進行25min的檢證時，是在15min的基礎上再加10min還是等第二天才進行25min的驗證（因為塵埃粒子計數器檢查，打印時間就要15-20min）？（QT）
   答：自凈時間可按GB 50457-2008 醫藥工業潔凈廠房設計規范中規定方法測試。我國附錄一第十條（八）規定：應當按照質量風險管理的原則對C級潔凈區和D級潔凈區（必要時）進行動態監測。監控要求以及警戒限度和糾偏限度可根據操作的性質確定，但自凈時間應當達到規定要求。在自凈時間的風險評估中，通常在B或C+A條件下，不可能出現問題，況且（七）中規定的時間為15～20分鐘（指導值）。
   從ISPE的圖（參見ISPE-2009 HVAC 第257頁）可以看出，換氣次數為30時，自凈時間約為14分鐘，換氣次數為20次/時，約為21分鐘，現企業B、C的操作的灌裝間，換氣次數比30要大得多，自凈時間要達到要求是輕而易舉的事，D級區是法定的最低級別，如在20左右，也不會的問題，如一次測試不合格，可重新進行測試，如再不合格，則應分析原因，并對結果作風險評估。
   從下圖可以看出，換氣次數為20時，自凈時間約為14分（從1萬級下降到100級）；當換氣次數為30時，自凈時間只需9分鐘。

ISPE-2009 HVAC P257. 換氣次數與自凈時間相關性曲線

   自凈時間的測試獲得的是系統凈化的大體能力，稍有一點上下，可記錄下來，不必大做文章，無非是再測一次。當環境監控的結果表明生產環境受控時（動態），那么，再去測試那種粗放式的參數并無實際意義了。
362. 熔封的玻璃安瓿小針，滅菌測試時如何測試產品的實際溫度？（QT）
   答：可用同一規格的西林瓶代替。
363. 安瓶滅菌檢漏采用色水檢漏是否與第70條（四）沖突，如何控制其風險？
   答：檢漏不屬滅菌過程。檢漏中檢出的缺陷瓶應當丟棄，極微小的漏可能檢不出，這是可以接受的。在風險管理中，沒有零風險的產品。
364. 純蒸汽要驗證哪些項目？（QT）
   答：物理項目包括：干燥度、過熱、不凝性氣體。請見The European Standard EN 285。
365. 終端過濾器的濾芯如何去熱原、保存（無菌）？（QT）
   答：按歐盟及WHO，除菌過濾器應在一個工作日內使用，否則要通過驗證。不建議重復多次使用液體除菌過濾器。有一點要注意，當最終藥液的除菌過濾器用于某些熱穩定性差的產品時（例如蛋白質），經清洗后再滅菌，結果部分副產物污染了濾芯，用常規檢查方法是檢不出的，會給產品帶來質量的風險。至于由微生物導致的細菌內毒素達到了要去熱原的水平，實在是太可怕了。還是要從原理上去多考慮歐盟及WHO規定的初衷，不要因小失大。
366. 潔凈區自凈時間測試方法應選擇哪個標準？ISO還是國標？
   答：新規范GB50591-2010，第127頁對自凈時間的檢測有介紹
   此外，可參見本文第359題的解答。
367. 最終滅菌產品濃配、稀配工序人員所用的潔凈服、工器具和內包容器（瓶、膠塞）是否需要滅菌？（QT）
   答：這些問題，需要根據風險情況來定。通常的做法：灌裝機上的工器具是滅菌的；瓶子是不滅菌的，潔凈服也不滅菌；膠塞二可，由企業自己確定。瓶子和膠塞不滅菌的理由是將他們和產品一起滅菌了。如將膠塞滅菌，那是一種技術上的強化措施，并非法規要求。
368. PVC軟袋滅菌后完整性測試設備有哪些形式？哪種最好？（QT）
   答：高壓電測試法，還有的采用抽檢（定重加壓法）等，評估方法是否適當，要同時考慮操作的簡便、可靠性和經濟性。
369. 最終滅菌的配藥罐裝管路清、洗滅菌后，管路系統在密閉條件下存有少量的冷凝水行否？或應再次打開，排盡冷凝水自然晾干？還是必須馬上吹壓縮空氣干燥？（QT）
   答：按GMP要求，管路在不使用時，應能將水排盡，設計上有~0.1%的坡度。對可最終滅菌的產品而言，SIP是降低生物負荷的一種措施，結束后，將冷凝水排空，不必用壓縮空氣吹干。由于配罐及管路壁總不可能完全干燥，通常的做法是，在下批生產前，用一定量的新鮮注射用水淋洗整個系統。
370. 軟袋生產中如何保證袋中微粒，因袋膜是外購，經靜電除塵后，切膜工位又會產生膠絲或微粒，如何去除？目前行業有什么新裝備新方法？（QT）
   答：本題是非GMP的技術性問題。軟袋膜生產中有嚴格的措施，膜內部微粒的風險極小，切膜工位產生膠絲目前是通過目檢剔除的。
371. 軟袋口管，產品清外包可否設在原輔料清包處（共用一個外清包）？（QT）
   答：軟袋口管外包的清潔，因其用量小，可考慮與原輔料清外包間共用區域。由企業根據實際情況確定。
372. 軟袋檢漏有何在線檢測措施？（QT）
   答：檢漏的重點在船形管的熔封點，可考慮用高壓電檢測法。
373. 軟袋焊袋、蓋、管口模具是否每天滅菌？（QT）
   答：每天清潔，不一定每天滅菌，因為它本身就在高溫下運行。
374. 西林瓶材質未變，變更西林瓶供應商，做了6個月加速穩定性考察，持續穩定形考察可否與變更后生產的產品同步做，還需做相容性試驗嗎？(QT)
   答：這涉及注冊方面的問題。做了6個月加速穩定性考察后，持續穩定性考察與變更后生產的產品可同步做，不需要重復做相容性試驗。
375. 不溶性微粒檢查可否與微生物限度檢查共用人、物流通道及空調系統，細菌內毒素檢查也需在潔凈檢測條件下操作嗎？(QT)
   答：不溶性微粒檢查、細菌內毒素檢查均不強求在清凈區做；前者在一般控制區加一個單向流（凈化操作臺）即可；細菌內毒素檢查可在一般控制區做。過高的級別要求，不符合風險管理的原則，那是不合理使用資源。
376. 計劃新建最終滅菌C+A小容量注射劑車間，2條生產線能否先安裝一條，通過新版GMP認證后再安裝原GMP車間的一條生產線，還需要再次認證嗎？(QT)
   答：原則上說，第一條要認證，第二條要再認證，具體請咨詢主管部門。
377. 原SVP（最終滅菌小容量注射劑）GMP車間有2條生產線，為不影響市場正常供貨，能否保持一條生產線生產，拆移一條生產線至新建車間安裝，經空調系統驗證合格后，再拆遷第二條生產線？(QT)
   答：從經營方案上考慮是理性的，水系統、HVAC及廠房等仍需確認，但認證不太可能是一次性完成的，請咨詢當地主管部門。
378. 是否可從穿潔凈衣間進出洗衣間？（QT）
   答：進出洗衣間需用圖表示才方便討論。穿著潔凈衣，在本區內活動是允許，例如去鄰毗的房間接收要洗的衣服，應是可以的；但穿潔凈衣走出，要走到低級別的走廊去，那就不應該了，應采用正常的更衣程序。
379. 是否可以在生產區的潔具清存間配制消毒劑？（QT）
   答：在B級區，“潔具間”只保存干燥的清潔用材料，可存放日常用的消毒劑；在C級區，如有適當通風的柜子，應也可考慮，消毒劑應密封保存，使用時再打開。這樣的細節問題，仍應考慮風險，但應兼顧實用性。
380. 容器具清洗、干燥、滅菌是否在可以在同一操作間？（QT）
   答：請從質量風險管理的角度去考慮，凍干的清洗、干燥、滅菌不就是在同一間的嗎？要根據企業的具體情況去考慮，不應沒有具體情況及數據支持，就做出是否適當的結論。
381. 膠塞、鋁蓋清洗、滅菌設備是否可以與容器具清洗滅菌設備放在同一操作間？（QT）
   答：原則同上。
382. 高效與反滲透膜更換依據，是根據測試結果還是根據時間更換？（QT）
   答：根據監測結果，例如電導，這是很容易測試的項目，如只根據時間，就缺乏科學性，因為生產安排隨著市場而變化，原水的水質及產水量也會隨著時間而變化，定時卻顯示不出它的合理性。

383. HVAC系統高、中效過濾器的預警和糾偏限度如何制定？是根據歷年數據或測試結果？（QT）
   答：與水系統及環境監控等情況有所區別，通常更換是根據壓力的變化，當達到初始阻力的二倍即更換。可以保證潔凈區有適當的送風量為目標，設警戒和糾偏限度；也可根據歷年數據或測試結果，定一個比較安全的時間限度，定時更換。如設計算機報警及自動控制，那么就可憑數據更換了。
384. D級潔凈區及微檢室消毒周期以及消毒劑的品種選擇？（QT）
   答：企業應有一個消毒劑使用指南，規定不同潔凈區通常采用的消毒劑、濃度、配制方法及使用注意事項。消毒劑的種類很多，可分為殺孢子劑如SPOR-KLENZ® Concentrate，高效消毒劑如LpH系列和Vesphene（酚類消毒劑）、中低效消毒劑，如70%乙醇、含0.5%醋酸洗必泰的70%乙醇液(W/V)、0.1%新潔爾滅、2%(w/v)戊二醛等。低級別的D級區域通常不用殺孢子劑，因為殺孢子劑對彩鋼板的表面層有一定的腐蝕作用，而且該環境對產品的風險很低。
385. 各種不銹鋼材料管道、墻體是否需要定期清潔？（QT）
   答：需要定期清潔：一般控制區只使用飲用水，清凈區的表面消毒可采用上題中的消毒劑。C級及B級區，有時會使用殺孢子劑，如一月一次或在環境監測結果表明有必要時。清凈區的清潔通常用純化水，無菌操作區則用注射用水及消毒劑。

386. 陽性微檢室排風滅活裝置有什么形式？（QT）
   答：陽性對照接種通常使用生物安全柜，生物安全柜的型號不同，設置也不盡相同，應考慮生物安全柜的型號和工作原理。原則上說，生物安全柜自身帶高效過濾器，它們能有效截留微生物甚至病毒。不再需要在排風口另外加HEPA過濾器了，不宜脫離設備、操作及風險去盲目要求設直排風。
387. 液位計計量方式誤差如何減少？（QT）
   答：液位計種類較多，請與供貨商聯系。
388. 純化水輸送系統是否一定要用隔膜閥，不能用球閥？
   答：在制水的前段可用球閥；在使用回路不采用球閥，而采用隔膜閥，以降低微生物污染的風險。
389. 設備清潔驗證的新方式以及預防性維護保養的要點？（QT）
   答：設備不同，清潔方法也不同，要根據供貨商的說明書進行維護及清潔。清潔驗證的詳細要求和注意事項，請參見PDA第29號技術報告《清潔驗證》。
390. 定期對各車間防止污染和交叉污染的措施的有效性和適用性進行評估，多長時間做一次合適？（QT）
   答：需遵循具體問題具體分析的原則，先需要趨勢分析的數據，很穩定時，頻率低，時間長，例如可一年一次，但不很穩定時，要特別注意查找原因，多長時間，要企業自己根據實際情況作決定。