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說明：

   1、本《答疑》列出的問題，主要由中國醫藥設備工程協會在成都、長春、濟南、長沙、廣州召開的實施新版GMP專項技術交流會上搜集，四川省醫藥?；焚|量管理協會也提供了部分問題。所有問題的解答先后由國內知名GMP專家鄧海根、鍾光德、姜國明、丁德海、鄭曉、葛均友等集體參與討論確定，由鄧海根老師統稿后經參與討論的專家審定，并由鍾光德校訂、整理。本解答內容，僅可為解決實際問題時提供一個參考，不作為實施10版GMP的依據或判定原則；若有與國家食品藥品監管部門的解釋不一致之處，均應以法定機關的解釋為準。任何具體技術問題的解決，都必須緊密結合自身實際并基于科學，正確把握質量風險管理的原則和方法，切忌生搬硬套或脫離GMP規范原意。由于版權問題、篇幅及時間等因素，答疑在可能條件下引用了美國注射劑協會的一些要求，也一并供參考。
    2、閱讀范例：
    對所提問題，盡量在規范原文中注明來源以便引導，但標注的條款編號在內容上不一定具備直接準確的對應性，這需要在閱讀中加以注意。其拼音縮寫的含義如下：
     A、 TZ-312（十三）：表示“通則第312條第十三款；
     B、 FL1-71（二）：表示“附錄1第七十七條第二款”；
     C、 QT ，其他。不能獲得GMP規范對應條款但屬于GMP相關范疇的具體問題歸入此類。
    3、本《答疑》將分次在中國醫藥設備工程協會網站(www.cpape.oyg.com)和中國西部醫藥信息網(http://m.chrk.com.cn/)同時登出?，F先登出《無菌藥品》部分，包括《通則》《附錄》等；《非無菌藥品》部分將在隨后登出。凡有援引者，務請注明出處并同時登出本《說明》。
    4、聯系郵箱：cwmi2012@163.com,請注明單位，聯系人及聯系方式（郵箱）。

    5、特別聲明：本解答發布后，我們收到了來自全國各地許多讀者的熱情支持與鼓勵，同時也有讀者對一些問題建議做更具體細致的解答，為此，我們特請鄧海根老師對所有問題作了校審、完善，并及時進行更新。

無菌藥品部分

（三）其他（QT）

391. 無菌分裝系統，稀配后到罐裝前的藥液管道如何設計？如何清洗和消毒（非自動配料系統）？（QT）
   答：題目太大，只能原則回答。管路安裝國外有成熟的標準，即ASME和BPE標準，請參見標準。特別難清洗產品管路的設置，要考慮分段，可拆洗的要求。
392. 組合式凈化空調機組是否需要用純蒸汽來進行加濕（原來用工業蒸汽）？凈化空調系統如何設計消毒后排風？（QT）
   答：這要看機組的設計，哪些區域采用了獨立系統，這些系統如何控制，用純蒸汽來進行加濕是為了降低對產品的風險，從這個目標去評估是否用純蒸汽。
   HVAC消毒的提法本身是不科學的，因為要消毒的是生產環境，即高效過濾器后的部分，不是風管，風管及機組的位置是外部環境，外觀清潔即可。
393. 廠房是否要做壓差在線監測和報警，需做哪幾個點？（QT）
   答：由企業根據品種和工藝來確定，通常是HVAC運行管理系統的組成部分，這樣就需要將壓力傳感器接入系統。通常只限于關鍵區B、C級以及隧道滅菌器的二側。
394. 在B+A區，因為A級區吸用B級區的空氣，造成B級區氣流組織混亂，如何解決？（QT）
   答：此問題提法不完全對，因為A級可以是FFU的形式，也可以是單獨HVAC機組的送風。B級區不是單向流區，是亂流區。應注意回風盡可能在人員操作而的下游一側；如A級取FFU的形式，應注意RABS的取風是在操作區的背面、側面，最好是設單獨的風管，取風口低于操作面，減少取風對產品暴露區的可能風險。
395. D級區的潔凈車間，空間使用臭氧消毒。請問，臭氧消毒效果驗證PQ確認中，是否一定要使用生物挑戰性實驗來確認？（QT）
   答：D級是無菌藥品生產的最低的法定級別，動態時，微粒不要求測試，其空氣消毒的必要性可由企業根據風險來定。在PQ中，對高的級別區，如企業一定想用生物指示劑，通常是將生物指示劑掛在空間，消毒后能下降3個對數就足夠了。許多企業在廠房確認計劃中，不采用生物指示劑（因為生物指示劑的數量很高，實際生產區污染并不嚴重），其環境測試結果達到規范規定的級別的要求即可。在D級區，多數情況下臭氧消毒也是多余的。
396. 請問如何做“設備里所帶PLC系統的驗證”？能提供樣例嗎？（QT）
   答：設備所帶PLC系統關鍵要求是編程要做到防止作假，當你作假時，你的作假過程就自動記錄下來了。此外，程序要證明它達到設定的功能要求。需要進行黑盒測試（Black box testing--按照系統需求說明書，設計功能示例，確定輸入及輸出數據并進行功能測試。白盒測試（White box testing）--根據系統內部結構，設計測試用例，并進行結構或邏輯驅動的測試。還應在正常生產環境下，確認系統運行有效性和穩定性的試驗。測試項目應根據系統運行預期的效果來定，測試應重復三次以上。
397. D級潔凈區：高效過濾器檢漏的方法？所用到的檢測儀器？（QT）
   答：參照標準GB50591-2010《潔凈室施工及驗收規范》；GB/T25915-3:2010 潔凈室及相關受控環境檢測部分；GB50457-2008《醫藥工業潔凈廠房設計規范》
   所用儀器：氣溶膠光度計使用進口儀器TDA-2H，氣溶膠發生器使用TDA-6C；粒子計數法使用SX-L310S高效風口計數檢漏儀。
398. A級區在設計時是否應為下側回風，冷卻和消毒液接收以及設備上是否應下側回風，潔凈廠房的規范中有這樣描述。（QT）
   答：A級區在設計時應取下側回風的提法是對的。如是B級區，采用管路傳輸或傳遞窗傳輸消毒液，通常也在工作面的高度。要盡可能避免消毒劑的容器直接接觸地面，方便人員操作。這類文字的提法一定要與企業的實際操作聯系起來，從工藝風險的角度去評估，只看文字是不夠的。
399. 對于設備中關鍵的不可拆卸的探頭等如何計量并符合GMP要求（拆卸后的損壞率很高）？（QT）
   答：可采用比較法，例如，將已校準的探頭放在相近的位置，運行、觀察并記錄結果，進行統計分析。

400. 抗腫瘤藥物排風是否要裝高效過濾，電動密閉閥門防止倒灌是否有效？（QT）
   答：通常要裝高效過濾器，相當于捕塵裝置，防止活性物污染外部環境，通常設定壓差控制，正常運行時，不會出現倒灌。電動密閉閥門防止倒灌是否有效，這要看它的設計形式，并用數據來說話。細胞毒性藥物，應在負壓區生產，但操作區對外界大氣又是正壓，設計細節，請與設計院討論。
401. A、B級區，記錄用批記錄紙如何做能無菌，是否有必要？(QT)
   答：通常不要求滅菌，因為記錄紙不會太多，而且可放在氣流的下側方向，它的面積也不會太大，畢竟，它不可能比人有更大的污染風險，也不會超過無菌操作的風險，應抓主要矛盾；當然可采用紫外照射或用可滅菌的紙（類似呼吸袋的材料，這樣成本會增加）。
402. 公司設大的計算機系統，它包括空調自控系統、物料管理系統、公司工作評估系統等是否必須驗證？(QT)
   答：大的計算機系統包括若干模塊，均應驗證，如HVAC、物料管理、實驗室數據管理等，但公司市場銷售及財務等不是GMP的范圍，這里不加討論。水系統、HVAC的通常均可設單獨的系統，這樣管理可能更加簡單。
403. HVAC、水系統的驗證，一般多長時間為一個周期，依據是什么？如空氣凈化系統驗證時一個周期定為7天，那么所有監控項目檢測是否應在一天內完成？還是可以在一個周期內完成即可？(QT)
   答：水系統的初始驗證，通常是3周，以后持續一年，考察季節變化對系統的影響。HVAC沒有時間的規定，也不要求所有監測項目在一天內完成。季節的影響（冷量的計算、濕度條件），應在設計中考慮，并在年度回顧總結中進行評估及討論。
404. 水系統驗證采用回顧性驗證方式，按2010版GMP是否可行？(QT)
   答：水系統投入正常運行以后，如無重大變更，可采用回顧性驗證方式進行再驗證。
405. 已存的廠房、設備、儀器是否仍然需做URS？如需要該如何做？(QT)
   答：只有新項目或改造項目，才需要編寫URS，早已投入正常運行的廠房、設備、儀器沒有必要再做URS了，需要做的是必要的趨勢分析。
406. 中間產品儲存周期中，儲存條件是否要同生產時一致，即溫濕度壓差等條件是否應一致保持？空調系統是否需要一直開啟？(QT)
   答：這種提法不太明確，因為許多注射劑，有“中間產品”，那是藥液，無意儲存，而是要盡快制成成品，外部條件一樣，但加工的溫度可能完全與外部的HVAC溫度無關。又如凍干產品，冷凍時達到負50℃，與生產環境的溫度完全不一致。
   如是非無菌產品，大多是同生產條件一致，請根據產品實際情況作風險分析。
407. 我公司原有非無菌產品燒傷軟膏，現改為無菌產品，請問用何種工藝進行無菌生產？(QT)
   答：工藝條件應是在注冊文件中列出的，因如何實現無菌的手段沒有介紹，不好評估，建議咨詢主管部門。
408. 滴眼劑作為無菌制劑的新成員，臭氧無菌方法是否可以運用于滴眼劑瓶、瓶塞和瓶蓋的滅菌生產。2010版GMP對此是否有新的要求？(QT)
   答：國內汽化過氧化氫及臭氧的方法正在取得進展。法規不規定技術手段。目前國家局倡導BFS+汽化過氧化氫的方式，然而，投資與藥價不相平衡，也不是GMP能解決的問題。
409. 98版GMP認證的滴眼劑，其配料系統，洗、灌等設備是否符合2010版滴眼劑GMP認證的要求？(QT)
   答：98的要求與現行要求不同。配制系統基本可用，平面布局需作適當調整，這里不便詳細闡述。
410. 產品的追溯性問題。每個產品是否要追溯得到產品的無菌柜次，如果最小市售包裝是箱而非單個產品，是否追溯到箱即可？（QT）
   答：題目不是很具體、明確。如環氧乙烷滅菌，可能以箱為裝載單元。如是SVP或LVP，產品銷售以箱為單位，但箱上是有批號的，此批號應能追溯到滅菌柜次，這應在質量系統的設計中考慮。
411. 如果使用的物料均為晶體無機鹽或液體物料，日常操作時無肉眼可見粉塵揚起，稱量間是否一定要有捕塵裝置？（QT）
   答：這種提法屬特殊情況，可在稱量操作時測試，看是否有液珠，結晶細分，憑測試數據作出決定?，F稱量間通常均設工藝除塵裝置，以降低交叉的風險。
412. 對潔凈間的濕度、溫度有無要求連續監控？每日記錄一次是否可行？（QT）
   答：質量是設計出來的，HVAC的設計，考慮了地區及季節的影響，因此，對潔凈區環境而言，沒有濕度、溫度連續監控的要求。如你的工藝很特殊需要時，可在URS中列出。
413. 是否有必要對經審核批準和定期再審核的供應商（尤其是統一集團內部供應商）提供的物料每批全檢？是否可以基于風險分析的結果不定期的全檢來替代每批的全檢？（QT）
   答：首先要區分物料對產品質量的影響，進行風險評估。有些物料，如包裝材料、試劑、某些輔料，企業不可能，也不必要全檢。一般說來，如是主藥，同一集團公司的供貨商，可不作全檢，但要做鑒別試驗。對外部的供貨商，可以基于風險分析的結果不定期的全檢來替代每批的全檢。
414. 對于250ml玻璃輸液瓶使用水溶式滅菌柜時，由于玻璃瓶具良好的密封性，且膠塞密封性通過挑戰性驗證，此時關注滅菌噴淋水質的重要性，如何解釋？（QT）
   答：在實際生產中，總會出現破損，玻瓶也可能有小的裂紋，驗證試驗不能保證每批產品的情況都處于完全相同的條件。因此，噴淋水不宜無限長期使用。具體時限，可由企業自己通過風險管理確定。
415. 玻瓶安瓿（2ml）注射劑，水浴滅菌時，如何做熱穿透（穿刺）監控？（QT）
   答：玻瓶小容量（2ml）的熱熱穿透試驗，可采用同一規格的西林瓶替代，解決穿刺問題。由于腔室的溫度條件是穩定的，西林瓶的升溫及降溫曲線可能有些滯后，但曲線是總體向后移動，對Fo的影響不大（見題125）。
416. 在不需要純化水時，制備系統要求自循環嗎？進入RO膜的水，需要恒溫嗎？藥典或法規有無要求？(QT)
   答：優良的設計確實是采用了這種自循環的方式。藥典或法規不可能對進RO膜的水做出規定，但要注意，當溫度過低時，產水率下降。這類技術性問題應與設計單位討論，列入企業的URS。
417. 凍干粉針車間改造時遇到問題：凍干機為老式凍干機，沒有大小門設計，無法改造成自動進出料，計劃采用半身服+隔離系統+手套箱的方法生產。請問半身服在使用時要注意什么？有哪些風險？
   答：半身服+隔離系統+手套箱系統比較復雜，操作不太方便，產量低，可能不太適合你的大開門老式凍干機，建議你采用單向流車；如采用半身服+隔離系統+手套箱系統，與重新購買新的凍干機的方案相比，可能購新凍干機更好些，總的建議：要作可行性調查，按質量風險管理的要求，調查后再做決定。（QT）
418. 針對凍干車間無菌轉移有什么好的建議？（QT）
   答：請見我國規范附錄第七十一條，WHO第89條。要特別注意滅菌后卸載時的溫度，不要因已滅菌品與B級環境溫差大而導致污染.
419. 高效過濾器檢漏的問題：5B氣溶膠發生器在單向流HGPA（如：超凈工作臺）檢漏時，上游濃度不易建基準，請問：原因是什么？應選用4B的氣溶膠發生器？4B與5B的氣溶膠發生器用途有何不同？(QT)
   答：所述的問題實際是儀器的適用范圍。不同的儀器有不同的適用范圍，有的只適用于產品出廠檢漏（完整性，小風量）；有的適用于安裝后的大面積測試（風量要大得多）。從問題看，是采購儀器時，不了解要求和適用范圍，也沒有適當的URS。建議與將自己的測試條件和要求明確告訴供貨商，商量后再采購。
420. 滅菌柜中冷凝水和不凝氣體如何排除？(QT)
   答：冷凝水是通過疏水器排放的，在排放過程中，不凝氣體會隨著部分蒸汽一同排出。要注意的是有適當的管路及適當規格的疏水器，管路有一定的傾斜度，且走蒸汽的管徑要大，而走冷凝水的管徑可小一些。參見PDA 技術報告4801。

（非無菌藥品部分，待續）