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說明：
   1、本《答疑》列出的問題，主要由中國醫藥設備工程協會在成都、長春、濟南、長沙、廣州召開的實施新版GMP專項技術交流會上搜集，四川省醫藥保化品質量管理協會也提供了部分問題。所有問題的解答先后由國內知名GMP專家鄧海根、鍾光德、姜國明、丁德海、鄭曉、葛均友等集體參與討論確定，由鄧海根老師統稿后經參與討論的專家審定，并由鍾光德校訂、整理。本解答內容，僅可為解決實際問題時提供一個參考，不作為實施10版GMP的依據或判定原則；若有與國家食品藥品監管部門的解釋不一致之處，均應以法定機關的解釋為準。任何具體技術問題的解決，都必須緊密結合自身實際并基于科學，正確把握質量風險管理的原則和方法，切忌生搬硬套或脫離GMP規范原意。由于版權問題、篇幅及時間等因素，答疑在可能條件下引用了美國注射劑協會的一些要求，也一并供參考。
    2、閱讀范例：
    對所提問題，盡量在規范原文中注明來源以便引導，但標注的條款編號在內容上不一定具備直接準確的對應性，這需要在閱讀中加以注意。其拼音縮寫的含義如下：
     A、 TZ-312（十三）：表示“通則第312條第十三款；
     B、 FL1-71（二）：表示“附錄1第七十七條第二款”；
     C、 QT ，其他。不能獲得GMP規范對應條款但屬于GMP相關范疇的具體問題歸入此類。
    3、本《答疑》將分次在中國醫藥設備工程協會網站(www.cpape.oyg.com)和中國西部醫藥信息網(http://m.chrk.com.cn/)同時登出。現先登出《無菌藥品》部分，包括《通則》《附錄》等；《非無菌藥品》部分將在隨后登出。凡有援引者，務請注明出處并同時登出本《說明》。
    4、聯系郵箱：cwmi2012@163.com,請注明單位，聯系人及聯系方式（郵箱）。

    5、特別聲明：本解答發布后，我們收到了來自全國各地許多讀者的熱情支持與鼓勵，同時也有讀者對一些問題建議做更具體細致的解答，為此，我們特請鄧海根老師對所有問題作了校審、完善，并及時進行更新。

無菌藥品部分

（三）其他（QT）
331. “應當定期檢查防止污染和交叉污染的措施并評估其適用性和有效性。” 咨詢采取何措施，如何實施？
   答：1、這其實是從偏差查起的，出現了污染和交叉污染的問題，找根源，然后評估措施的可靠性和有效性；
   2、有經驗的人，在車間走一下，看設備安裝就能了解可能有風險，這是一般條款解決不了的問題。
332. 由集團公司的其他分公司提取的原料，在分公司已經進行了留樣，制劑公司可否不對其進行留樣？（225）
   答：這要看集團公司的管理系統的可追溯性，還是視情況而定，如集團公司在國外，而生產工廠在國內，應留樣。
   如二者就在一個大院，那就不必了。
333. 對于“委托方應當對受托生產或檢驗的全過程進行監督”，這一點如何做到？（282）
   答：這只有在企業之間，或企業與一般院校之間才可能。如是官方機構，盡管從技術角度看是合理的要求，但體制上不可能做到。
334. 除“有證據證明退貨產品質量未受影響外，因質量原因退貨和召回的產品，應在質量管理部門監督下銷毀，涉及其他批號時，應同樣處理”。如果客戶將銷售計劃報錯，產品發到客戶后，無法進行銷售，拒絕收貨要求退回公司，或者發車皮時，由于車皮裝載量受限裝不下，必須退回公司。這兩種情況是否需要按退貨方式處理？是否需要對質量進行重新檢驗確認？（294）
   答：有證據表明符合運輸要求的，可不作檢驗，但要檢查一下是否有破損。
335. 中效過濾器可以作為防止空氣倒流裝置嗎？(QT)
   答：這是風機突然停止運行時可能發生的情況，中效不能替代物料緩沖及更衣室的功能，也不能防止倒灌，這是以前設計上理念上有誤區。
336. 如何證明動態沉降菌4小時有效性，此工作是否需要做驗證？(QT)
   答：主要是看HVAC設定是否有問題，放了4小時平碟是否可能出現干燥。由于中國南北溫濕度相差大，不同季節情況也不同，可試一下是否有干燥問題，但4小時是國際規定的單位，不需要驗證時間。
   說明：法規上的規定是不要驗證的，例如藥典規定的檢驗方法，不要作驗證。當然這需有一個學習的過程。4小時也是不需要驗證的，這是通用的計算單位，你只是應用它。
   由潘友文主編的《現代醫藥工業微生物實驗室質量管理與驗證技術》P110中指出：沉降菌的測試時間不得少于半小時，但也不宜超過4小時，一個沉降菌碟連續放置4個小時是不是也可以？當然是可以的。潘友文提的意思也與監控過程相關，如生產過程很短，當然就半小時了，如時間長些，可能就4小時了。如時間再長，生產還需延長3小時，后來的3小時有可能出現故障，因此，可能還需再要放個碟子。如果你的HVAC能保證適當的溫濕度，應是沒有問題的。如果不符合條件，那這樣的HVAC系統就不應當投入生產使用。你的關注點應當在生產過程上，時間，只是滿足監控生產過程的要求。
   至于空氣干燥與否，那是HVAC控制了溫濕度是否在適當的范圍，如你的工藝條件特殊，要特殊的相對濕度，那是可以調節一下放置的時間，但單位計算總是以4小時為準。法規的注中也講了，碟子可更換，就是解決條件的變化。冬天和夏天是不同的，你做的試驗，還不可作為以驗證論處。也不需要寫專門的驗證報告。可在測試報告或記錄中加注一下即可，這需要記下當時的相對濕度，并闡述生產的持續時間以及培養基配制造后，放置了多少時間等。這是需要從原則上去考慮的問題，不能用條款來一一說明細節。所以，沉降碟的放置，不要專門的驗證報告，要注意測試條件，作好相應記錄。條件變化時，可作適當調整。
337. 過濾器的適應性（挑戰性）驗證如何實施，過濾器驗證都需做哪些項目呢？(QT)
   答：這是研發的內容，在報注冊資料時應解決，不要拖到日常生產時才做，到日常生產時，過濾器的完整性是GMP關注的問題。
338. 針對新版GMP能否提供空調系統的硬件、軟件實例？（QT）
   答：無菌藥品的管理，需要基礎知識，不能簡單化，否則風險管理無從談起。
339. B、C、D及一般區，新版GMP是否要求必須HVAC系統單獨設置？（QT）
   答：GMP規范提出目標和基本要求，不規定技術手段，不會對HVAC的設置方式做出具體規定。將B、C、D及一般區機械地分為4個獨立的機組，那是對HVAC的誤解，這并不能解決所謂交叉污染問題。
340. 與藥液直接接觸的壓縮空氣或氮氣在系統安裝時不進行全面的驗證，日常監測是否可只監測含菌量及粒子？（QT）
   答：公用介質通常采用確認，而不稱驗證。與藥液直接接觸的介質系統均應確認，未經確認的系統不應投入使用。值得強調的是，含油量是常見的確認項目，應列入確認方案，并在確認中進行確認。
   壓縮空氣和氮均有國家及ISO/國際標準，網上可查得標準的具體要求。不同產品對這類介質的要求不盡相同，因此，標準由企業根據產品來定，GMP對這類介質無技術性規定。另外，用于無菌生產（例如凍干粉針）的壓縮空氣或氮，均應通過除菌過濾。參見PDA TR No. 40 Sterilizing Filtration of Gases（氣體的除菌過濾）。
341. 新版GMP宣貫培訓時，要求產品合箱操作必須在倉庫內進行，但在實際工作中很難做到，是否可以在外包區操作（當然，在合箱操作時，必須進行徹底的清場）？（QT）
   答：不建議在包裝車間合箱的初衷是防止混淆和差錯。有些企業的倉庫與外包區相互連接，二個區之間只隔一道柔性有機卷簾門，此情況下，在包裝間徹底的清場條件下合箱應是允許的。然而，合箱往往是在專門的發貨區完成，在外包區去合箱有必要嗎？完全沒有必要。
342. 在單向流區，高效過濾器送風口風速測試的取樣點如何選擇？（QT）
   答：單向流區通常有二種情況，一種是滿布高效灌裝間的灌裝機上方；另一種是灌裝間為非滿布高效而灌裝機上帶的FFU設備；WHO 2010對此的要求是在離散流器15-30公分的位置下應均勻送風，風速為0.45?20％m/s（指導值)，在工作層面的風速不應小于0.36 m/s。這一要求宜與PICs（藥品檢查國際合作機構）的PI032-2第120節的解釋同時考慮，立足點應放在合理的氣流及有效的保護上。
343. 國家要求有創傷性滴眼液需在2013年前通過新版GMP，請問非創傷性使用滴眼液的通過GMP認證的期限是什么時候？（QT）
   答：由國家局決定。
344. 對于外用溶液劑的內包裝，低密度的聚乙烯瓶是否還允許用？如開塞露的瓶子，即國家包材注冊證是否還有低密度聚乙烯的材質？（QT）
   答：從技術角度看，按風險來評估，應可以。具體由國家局決定。
345. 滅菌設備冷點是否必須放穿刺溫控探頭？是否只要保證滅菌過程中冷點能達到設定的滅菌溫度即可？
   答：問題的本身看不出你的產品采用何種滅菌方式，蒸汽、蒸汽與空氣混合物或過熱水。在前二種情況下，因有蒸汽變成冷凝水的相變過程，冷點通常都在滅菌柜冷凝水的排放口，如在熱分布及熱穿透試驗確認了冷點，那么，這個點達到了設定溫度及時間，其它部位的產品無菌能得到保證。設計不良的滅菌柜，還要注意溫差情況，防止高溫點出現產品穩定性方面的問題。
   水淋（Water cascade）或過熱水噴淋（Water spray）滅菌柜，排水口沒有冷點，但裝載的底層可能有冷點，也可能在滅菌柜靠近門的部位有冷區，這需要通過熱分布及熱穿透試驗確認來確認。設計優良的滅菌柜，幾乎沒有冷點（溫差可控制在溫度探頭的公差范圍以內），相反，設計不完善的，其熱分布及熱穿透可能顯示較大的溫差，而且冷點位置也可能產生漂移；當公用介質能力不足時，可控性更差。因此，不能簡單地作出結論。
   不管怎么說：滅菌要保證冷點/區的無菌，又要保證高限時產品的穩定性，二者缺一不可。
   無菌藥品的滅菌是關鍵工藝，非三言兩語即能說明。建議參考資料：PDA TR No 1濕熱滅菌的驗證：滅菌程序的設計，開發，確認和日常監控2007年增補，第一卷 N0.S-1 及TR No 4801. 濕熱滅菌系統：設計，試車，運行，確認和維護。
346. 目前小容量注射劑所用高壓滅菌，在公用介質有保證的條件下，能否實現水溶滅菌與蒸汽滅菌在相同滅菌溫度時間內的Fo值保持一致？即怎樣解決由蒸汽柜更換成水浴式滅菌柜因升溫過程不同，導致總Fo值差異需所需注冊工藝變更問題？（QT）
   答：注冊變更的要求不是GMP的范圍，但在國內，安瓿占的比例較大，因此，我們在不涉及注冊工藝變更問題的情況下來作一些討論。
   由于小容量注射劑是在密封條件下滅菌，因此可采用工業蒸汽，蒸汽的穿透性好，如無特殊原因，沒有必要將它改造成水浴式滅菌柜。這種改造增加了投資，也增加了運行成本，因為水浴滅菌，一般采用純化水（現美國還有將去離子水/軟水用于LVP的，理由是產品的密封性大大提高了，濟南會議上的英國專家Mark Thompson提到：Water is heated with plant steam and recirculated =水經工廠蒸汽加熱并不斷循環），通過換熱器將水加熱到所需溫度，總有熱量的損失，而工業蒸汽，則可直接使用。盲目的改造，對保證質量是沒有意義的。
347. 多臺機器同時布局在一個房間，為聯線，進瓶與出瓶一般采用軌道輸送，為方便人員操作，往往將出瓶軌道設計到進瓶軌道下方穿過，如圖所示，也可設計成不交叉的如方案2，請問哪個方案好？方案1的層流區是否要將出瓶全部包括（如軋蓋后出瓶）？（QT）
   答：圖所提的問題是凍干還是無菌分裝？不管怎么說，關鍵的問題是分裝/或灌裝機能否共線，軌道的設置方式處于從屬地位。如是二個相同型號的灌裝/分裝機，在前面共用洗瓶機及配液是允許的，盡管歐盟企業的產量一般小些，不大會采用下圖的共線方案。歐盟的專家希望，生產過程有良好的可追溯性，這二個灌裝/分裝機生產的產品，能否有亞批號的標記，實現成品生產全過程的可追溯性。但我國目前絕大多數企業不具備實施歐盟標準的條件，是否允許這類共線，還需由國家局來定。如果允許，則大體說來，方案2要好一些。

348. 潔凈裝修方面，在2010版GMP討論稿時期有全自動設計，按A、B、C、D級理解，沒有嚴格意義的A級，如何改進？(QT)
   答：2010版GMP已正式發布，不應再考慮討論稿的要求，請按正式法規文件規定要求處理。D級中，可能有A級送風，沒有A級的區域。
349. 對于凍干設備，目前全自動進出料系統、大小門設計、大開門設計等等，裝備水平相差很大，大開門老式凍干機使用廠家不在少數，對于新版GMP如何改造？(QT)
   答：大小門設計，如是成型設備應無問題。大開門的凍干機，是很難在設備上改造的。國外有自動進瓶車，不需要人工進瓶，但速度較低；國內可考慮進凍干箱用單向流車的方法，或擴大局部A級，人員在氣流下側操作，注意用工具操作，避免直接用手操作等。
350. 凍干制劑的生產，很大部分需使用套框的方式進行進出料，有什么合適的方式改進這類操作或如何改造？(QT)
   答：這不是GMP的問題，技術手段由企業與設備廠商量。
351. 更衣室洗手用的水龍頭，使用手柄打開方式可以嗎？是否一定要用感應的？（本企業生產最終滅菌輸液）(QT)
   答：最終滅菌輸液的生產，不強求感應的方式，但手工方式的操作一般要緩慢一些。請注意，感應方式已普遍使用，如采用此形式，更為方便、衛生。
352. 膠塞清洗機是否一定要SIP？配液罐上的呼吸器一定要有加熱夾套嗎？(QT)
   答：GMP沒有規定膠塞清洗機必須加SIP，這要看產品和工藝的要求。如果你的膠塞清洗機不是聯動式的，產品又是最終滅菌產品，膠塞清洗后，可與產品一起滅菌；如果不是這種情況，通常設備都設SIP。
   配液罐上的呼吸器也沒有死板的規定，道理十分簡單，配液罐是要投料的，投料口就可能有人孔那么大，物料與環境的空氣一起進入配液罐，加呼吸器并帶加熱夾套有什么實際意義呢？可以不加呼吸過濾器。如果產品工藝要求配液有較長時間的煮沸過程，有可能要加有加熱夾套呼吸器。總之，按風險管理原則處理，不同的情況，需要不同的處理方式，這才是GMP，才是QRM。
353. 大容量注射劑在新版GMP認證方面與舊版的相比較，主要有哪些改變？特別是硬件方面增加了要求？(QT)
   答：這個題目太大，請企業按條款對照本企業的情況處理。
354. 在取樣間進行備料，發至車間投料，是否需要對數量重新復核？(QT)
   答：這不是一種GMP的做法，備料應在庫房的稱量間或車間的稱量間進行。復核是必要的，復核可以取不同的形式，或是稱量間不同的人員復核，或稱量站稱量后，車間復核稱量的計算，不一定是重新稱量。具體方法，由企業自己確定。
355. 凈化車間的消防工程設計？(QT)
   答：題目太原則，難以回答。有一點參考建議，消防栓的面板可以是雙面采用鋼化玻璃的方式，或開窗一側在低級別區，高級別區采用類似安全門的方式，以方便潔凈區的保持和維護。
356. 對于軟袋裝產品，有些會出現微滲漏，有沒有可靠的檢漏方法？準確率能達到多少？(QT)
   答：高壓電檢漏法等，由于運輸等原因，出廠合格，到用戶處有仍可能極個別滲漏。據悉，美國的軟包裝能達到萬分之一的水平。為防止出現滲漏，通常采用加外袋的方法，降低運輸破損的風險。
357. 產品在滅菌過程中，突然停電該如何處理？(FL1-61或QT)
   答：在滅菌程序研發中，通常要研究二次滅菌后產品的穩定性，包括包裝的完整性，再確定滅菌Fo的范圍；驗證方案設計中也要考察它的安全性。因此，當停電時，可設法盡快修復，并在修復后再次滅菌。如二次滅菌后，產品不符合注冊的穩定性要求，則產品應作報廢處理，盡管出廠檢驗仍暫時合格。有一點請注意，滅菌過程對密封性可能有影響，一個軟袋，多次滅菌后密封及產品質量指標可能受損，務必不要采用未經驗證的工藝滅菌。
358. 滅菌柜用計算機的驗證是否由設備生產商（供應商）提供，用戶只進行試運行確認就可以了？（QT）
   答：設備生產商可提供幫助，企業自己應通過驗證試驗確認設備的功能，切不可滿足盲目接受供貨商文件的做法。
359. 隧道滅菌器的高溫高效過濾器如何檢漏？在高溫下檢測如何來證明在工作溫度下的完整性？（QT）
   答：HEPA的檢漏只能在常溫下進行，不得在高溫下測試。
360. 壓縮空氣應確認哪些項目？現場檢查中要檢哪些指標？如何檢查？（QT）
   答：在制藥企業中，壓縮空氣常見的二種用處分別是：氣動閥的動力源；生產工藝用氣體，例如洗瓶的吹干、滅菌柜的補氣（特別是滅菌時作軟包裝的背壓）以及配制罐壓藥液等等。動力源通常只有壓力的要求，但工藝用氣體要考慮產品的特點，如是無菌分裝，對干燥的要求可能會高一點（控制露點）；如是液體產品，則不需要特別干燥，因此，GMP規范不規定技術要求，現行國家標準為GBT13277.1-2008，企業不需制訂標準，而是根據工藝要求采用標準中的相關項目，常見項目有油霧、露點（干燥度）、微粒及微生物。檢查方法請見國標。注意，不要離開了產品的工藝要求，去提露點（干燥度）、微粒等限度標準。