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說明：
   1、本《答疑》列出的問題，主要由中國醫(yī)藥設(shè)備工程協(xié)會在成都、長春、濟(jì)南、長沙、廣州召開的實(shí)施新版GMP專項(xiàng)技術(shù)交流會上搜集，四川省醫(yī)藥保化品質(zhì)量管理協(xié)會也提供了部分問題。所有問題的解答先后由國內(nèi)知名GMP專家鄧海根、鍾光德、姜國明、丁德海、鄭曉、葛均友等集體參與討論確定，由鄧海根老師統(tǒng)稿后經(jīng)參與討論的專家審定，并由鍾光德校訂、整理。本解答內(nèi)容，僅可為解決實(shí)際問題時提供一個參考，不作為實(shí)施10版GMP的依據(jù)或判定原則；若有與國家食品藥品監(jiān)管部門的解釋不一致之處，均應(yīng)以法定機(jī)關(guān)的解釋為準(zhǔn)。任何具體技術(shù)問題的解決，都必須緊密結(jié)合自身實(shí)際并基于科學(xué)，正確把握質(zhì)量風(fēng)險管理的原則和方法，切忌生搬硬套或脫離GMP規(guī)范原意。由于版權(quán)問題、篇幅及時間等因素，答疑在可能條件下引用了美國注射劑協(xié)會的一些要求，也一并供參考。
   2、閱讀范例：
   對所提問題，盡量在規(guī)范原文中注明來源以便引導(dǎo)，但標(biāo)注的條款編號在內(nèi)容上不一定具備直接準(zhǔn)確的對應(yīng)性，這需要在閱讀中加以注意。其拼音縮寫的含義如下：
     A、 TZ-312（十三）：表示“通則第312條第十三款；
     B、 FL1-71（二）：表示“附錄1第七十七條第二款”；
     C、 QT ，其他。不能獲得GMP規(guī)范對應(yīng)條款但屬于GMP相關(guān)范疇的具體問題歸入此類。
   3、本《答疑》將分次在中國醫(yī)藥設(shè)備工程協(xié)會網(wǎng)站(www.cpape.oyg.com)和中國西部醫(yī)藥信息網(wǎng)(http://m.chrk.com.cn/)同時登出。現(xiàn)先登出《無菌藥品》部分，包括《通則》《附錄》等；《非無菌藥品》部分將在隨后登出。凡有援引者，務(wù)請注明出處并同時登出本《說明》。
   4、聯(lián)系郵箱：cwmi2012@163.com,請注明單位，聯(lián)系人及聯(lián)系方式（郵箱）。

   5、特別聲明：本解答發(fā)布后，我們收到了來自全國各地許多讀者的熱情支持與鼓勵，同時也有讀者對一些問題建議做更具體細(xì)致的解答，為此，我們特請鄧海根老師對所有問題作了校審、完善，并及時進(jìn)行更新。

無菌藥品部分

（二）附錄（FL）
231. 無菌附錄中，非最終滅菌產(chǎn)品操作示例中，B級區(qū)操作，其中的“完全密封容器”和“密閉容器”的區(qū)別，如何理解？(FL1-13[2])
   答：這個是比較難回答的問題，例如，膠塞加密封圈，成了“密閉容器”，但這種做法由人工操作，加大了污染風(fēng)險，因此，企業(yè)可考慮比較切合實(shí)際的做法，符合規(guī)范附錄71條的要求（WHO也是建議采用這一方法），采用適當(dāng)?shù)牟讳P鋼容器滅菌，不過，卸載時要控制溫度，溫差大了，B級中空氣吸入容器，會造成污染。
232. 是否認(rèn)可“單向流車”在B級區(qū)內(nèi)進(jìn)行無菌傳遞（在兩個局部A區(qū)之間）？能否簡介需進(jìn)行驗(yàn)證項(xiàng)目和標(biāo)準(zhǔn)？（FL1-13[2]）
   答：應(yīng)當(dāng)可以，但要注意轉(zhuǎn)運(yùn)過程及裝、卸時的氣流形式，另應(yīng)注意消毒，有手套接觸的不銹鋼部件的表面用火煙消毒（燒一下），其它材料可用酒精消毒。
233. 附錄1第三十八條中要求空調(diào)連續(xù)運(yùn)行。因故停應(yīng)作確認(rèn)。正常停機(jī)后，重新運(yùn)行，是否只進(jìn)行懸浮粒子測試級別確認(rèn)和動態(tài)檢測達(dá)標(biāo)（懸浮粒子、微生物）？
   答：這還是一個風(fēng)險管理問題，要分析短時間停電的影響，有可能只需要作微粒的測試和適當(dāng)?shù)南尽５L時間停車，應(yīng)徹底清潔、消毒、測試微粒后再運(yùn)行，至于微生物要求，因國內(nèi)即時微生物測試儀還不普遍，可先取樣，正常生產(chǎn)，之后再看微生物結(jié)果，不過，這樣做，一定要有把握，否則會導(dǎo)致經(jīng)濟(jì)損失的風(fēng)險。
234. 塑瓶生產(chǎn)中洗罐封聯(lián)動機(jī)，由于在焊接過程中會產(chǎn)生煙氣，那么是否要在機(jī)器上單獨(dú)加抽風(fēng)？（FL1-18）
   答：請將具體要求向供貨商以URS的形式提出，有將異常的氣味抽去的裝置。控制好溫度，通常不可能出現(xiàn)煙氣，如出現(xiàn)過熱，使塑料燒焦等問題，那是設(shè)備設(shè)計(jì)及維護(hù)的問題，沒有執(zhí)行好GMP。
235. 一般從罐裝結(jié)束至滅菌開始，及稀配結(jié)束到罐裝結(jié)束的時間都有規(guī)定并經(jīng)過驗(yàn)證，那么日常生產(chǎn)中滅菌前的初始菌檢查是否可以不做？（FL1-63）
   答：這個數(shù)據(jù)能更好地說明工藝過程微生物污染的受控情況，應(yīng)作這樣的檢查。不做這種檢查的理由是不充分的，日常生產(chǎn)中初始菌的檢查為Fo及無菌保證水平的計(jì)算提供了計(jì)算依據(jù)，沒有這個數(shù)據(jù)，只有Fo是不夠的；如果是過度殺滅的滅菌程序，可不一定每批做這種試驗(yàn)，但仍有必要定期測試。請參見PDA第1號技術(shù)報(bào)告，更深入地了解基本原理。
236. 不同區(qū)域的物料運(yùn)轉(zhuǎn)是用傳遞窗好還是用氣鎖間的方式好？(FLI-46)
   答：二種均可以，這要根據(jù)企業(yè)的具體情況來決定。
237. 傳遞窗一定要用到單向流功能么？只用紫外燈的行不行？(FLI-46)
   答：參見第4題。如是低級別區(qū)之間，不需要單向流及紫外。高級別區(qū)，也要考慮必要性及效果。
238. 大容量注射劑玻璃瓶生產(chǎn)線，精洗后的瓶子到罐裝前暴露在C級條件下是否符合要求，還是要用A級單向流罩保護(hù)（使用硬簾或軟簾）?(FL1-13)
   答：用A級送風(fēng)是一個比較好的方案，不建議直接暴露在C級環(huán)境。
239. 滅菌設(shè)備冷點(diǎn)是否必須放穿刺溫控探頭？是否只要保證滅菌過程中冷點(diǎn)能達(dá)到設(shè)定的滅菌溫度即可？（FL1-第十二章）
   答：問題的本身看不出你的產(chǎn)品采用何種滅菌方式，蒸汽、蒸汽與空氣混合物或過熱水。在前二種情況下，因有蒸汽變成冷凝水的相變過程，冷點(diǎn)通常都在滅菌柜冷凝水的排放口，如在熱分布及熱穿透試驗(yàn)確認(rèn)了冷點(diǎn)，那么，這個點(diǎn)達(dá)到了設(shè)定溫度及時間，其它部位的產(chǎn)品無菌能得到保證。設(shè)計(jì)不良的滅菌柜，還要注意溫差情況，防止高溫點(diǎn)出現(xiàn)產(chǎn)品穩(wěn)定性方面的問題。
   水淋（Water cascade）或過熱水噴淋（Water spray）滅菌柜，排水口沒有冷點(diǎn)，但裝載的底層可能有冷點(diǎn)，也可能在滅菌柜靠近門的部位有冷點(diǎn)，這需要通過熱分布及熱穿透試驗(yàn)確認(rèn)來確認(rèn)。設(shè)計(jì)優(yōu)良的滅菌柜，幾乎沒有冷點(diǎn)（溫差可控制在溫度探頭的公差范圍以內(nèi)），相反，設(shè)計(jì)不完善的，其熱分布及熱穿透可能顯示較大的溫差，而且冷點(diǎn)位置也可能產(chǎn)生漂移；當(dāng)公用介質(zhì)能力不足時，可控性較差。因此，不能簡單地作出結(jié)論。
   無菌藥品的滅菌是關(guān)鍵工藝，非三言兩語即能說明。建議參考資料：PDA TR No 1濕熱滅菌的驗(yàn)證：滅菌程序的設(shè)計(jì)，開發(fā)，確認(rèn)和日常監(jiān)控2007年增補(bǔ)，第一卷 N0.S-1 及TR No 4801. 濕熱滅菌系統(tǒng)：設(shè)計(jì)，試車，運(yùn)行，確認(rèn)和維護(hù)。

240. A級單向流下的主要設(shè)備是否一定要罩在硬簾下？(FL1-13)
   答：灌裝機(jī)有二種單向流的方式，基本都用硬簾，但加膠塞的地方，可能也會采用軟簾；多數(shù)情況下，軟簾只用在傳輸軌道等地方。GMP對技術(shù)性問題，沒有呆板的規(guī)定。
241. 洗衣房的設(shè)置：如果要洗D級與C級的潔凈服，洗衣房設(shè)置在什么級別比較好？能否用同一臺洗衣機(jī)但兩個區(qū)域的衣服分開洗？(FL1-26)
   答：這要看你生產(chǎn)什么？如是全無菌操作的產(chǎn)品，洗衣房宜靠近無菌操作區(qū)的位置，即C級更衣間附近；如是可滅菌產(chǎn)品，可在D級。同一臺洗衣機(jī)，分批洗C級及D級的工衣，也是可取的方法。
242. 在潔凈區(qū)內(nèi)采風(fēng)的干燥設(shè)備，是否還需對進(jìn)入干燥設(shè)備的空氣進(jìn)行過濾？(FL1-42)
   答：提的問題比較原則，通常要求過濾，但未必是高效過濾，要看你的品種及干燥后的工藝，例如過熱水滅菌后，有的企業(yè)要立即貼簽，可能用干燥設(shè)備，此條件下，空氣完全不需要過濾；注意不同情況，區(qū)別對待原則。
243. 非最終滅菌工藝的注射劑生產(chǎn)車間，所有級別系統(tǒng)的HVAC都為獨(dú)立系統(tǒng)，非生產(chǎn)時間可否讓B級區(qū)降頻運(yùn)行。而其他C級、D級區(qū)停止運(yùn)行，利用B級區(qū)泄露到各級的泄露風(fēng)量來保持微正壓狀態(tài)？(FL1-9)
   答：這種說法是對HVAC基本原理的誤解，只有采用自動控制系統(tǒng)時，才可能實(shí)現(xiàn)節(jié)電的目標(biāo)。利用B級區(qū)泄漏到各級的泄漏風(fēng)量來保持C、D的級別是有很大風(fēng)險的。如果要做這樣的設(shè)計(jì)，必須用數(shù)據(jù)來證明它的合理性。
244. 水浴式滅菌柜在使用中要對純化水質(zhì)進(jìn)行監(jiān)控，監(jiān)控的執(zhí)行標(biāo)準(zhǔn)是否只是中國藥典的標(biāo)準(zhǔn)？在實(shí)際操作中是否會出現(xiàn)滅菌一次后就不合格，需要換水？除在線安裝電導(dǎo)儀可以實(shí)時監(jiān)測電導(dǎo)率外，還應(yīng)監(jiān)測哪些項(xiàng)目？頻次？（FL-63）
   答：企業(yè)要注意生產(chǎn)的品種和工藝對水的要求。水浴式滅菌柜的水量及使用時間應(yīng)有適當(dāng)控制，通常一天使用后即應(yīng)更換，不能無限期使用。注意：當(dāng)產(chǎn)品為工業(yè)蒸汽滅菌時，其冷凝水只是去離子水，歐美過熱水滅菌可采用去離子水（軟水），當(dāng)然也可采用純化水。電導(dǎo)控制的說法尚在討論中，因?yàn)橛行┊a(chǎn)品破損了，對電導(dǎo)并沒有什么影響，水與空氣接觸時間長了空氣中的二氧化碳溶解入水中，電導(dǎo)變了，無法反映水質(zhì)的變化，用電導(dǎo)來控制水質(zhì)沒有科學(xué)性。某些企業(yè)為了節(jié)水節(jié)能，循環(huán)水采用了貯水罐（卸裝時，底部的水抽到上面的貯罐去了），而產(chǎn)品本身又具有導(dǎo)電性（如氯化鈉），也可能可采用電導(dǎo)來控制水質(zhì)，但目前均無國際標(biāo)準(zhǔn)的依據(jù)，沒有強(qiáng)求的必要。還在一種說法，說是循環(huán)水的控制主要是細(xì)菌內(nèi)毒素，這種說法也是缺乏依據(jù)的，因?yàn)槲覈兓]有細(xì)菌內(nèi)毒素的控制限度；只有歐洲藥典的純化水有細(xì)菌內(nèi)毒素的控制，標(biāo)準(zhǔn)同注射用水，不過歐盟允許用純化水來生產(chǎn)透析液，而我國的透析液是作為LVP來處理的，必須用注射用水為工藝用水。我們應(yīng)研究國外企業(yè)的實(shí)踐和控制標(biāo)準(zhǔn)，但切不可隨意套用國外的標(biāo)準(zhǔn)。
245. 現(xiàn)有地漏在使用中需要注意什么？(TZ-51、FL-29)
   答：請見鄧海根老師的講義，已比較明確。特別要強(qiáng)調(diào)的是：注意水封的清潔和維護(hù)，許多企業(yè)都不注意這個問題，新形式的水封大大改進(jìn)，清潔和維護(hù)十分方便；另外，要避免雙重水封，它很容易造成排水系統(tǒng)的堵塞，反而導(dǎo)致污染的風(fēng)險。
246. 軋蓋操作在什么情況下可選擇C級背景下A級送風(fēng)環(huán)境中進(jìn)行？在什么情況下選擇D級背景下A級送風(fēng)環(huán)境中進(jìn)行？（FL1-13）
   答：先要明確產(chǎn)品的類型，是全無菌操作還是可最終滅菌的產(chǎn)品。如是前者，由企業(yè)根據(jù)實(shí)際情況來確定，沒有強(qiáng)制的規(guī)定。在國際上，可最終滅菌的產(chǎn)品法規(guī)上無A級送風(fēng)保護(hù)的要求。
247. 鋁蓋滅菌采用臭氧合適？采用臭氧滅菌鋁蓋能否達(dá)到無菌要求？鋁蓋滅菌還可采用其他方法嗎？（FL1-第12章）
   答：不可最終滅菌產(chǎn)品在B級區(qū)軋蓋，鋁蓋不應(yīng)用臭氧，而應(yīng)采用蒸汽滅菌。

248. 無菌生產(chǎn)的隔離操作器可以在D級下進(jìn)行無菌生產(chǎn)嗎？（FL1-14）
   答：可以。
249. 最終滅菌工藝小容量注射劑（玻璃空瓶型）在罐裝區(qū)域加裝A級單向流保護(hù)。以A級單向流保護(hù)是按靜態(tài)進(jìn)行確認(rèn)，還是要按動態(tài)確認(rèn)？（FL1-13）
   答：這里是A級送風(fēng)，只是靜態(tài)的要求。
250. BFS在吹塑時也會有高溫，對藥液有影響？此種偏差要否作注冊工藝變更處理？（FL1-18）
   答：吹塑溫度對藥液影響應(yīng)在研發(fā)階段完成，以確定設(shè)計(jì)空間。如溫度偏高超過設(shè)定運(yùn)行限度，但仍在設(shè)計(jì)空間范圍以內(nèi)，則不需要作注冊工藝變更來處理。如這項(xiàng)工作根本沒有做過，那是研發(fā)的缺陷，當(dāng)生產(chǎn)過程中出現(xiàn)這種情況，可能要報(bào)廢產(chǎn)品，除非有數(shù)據(jù)證明產(chǎn)品的安全及有效性。
251. 陽性接種室一定要用生物安全柜嗎？（FL1-47）
   答：在培養(yǎng)基靈敏度試驗(yàn)中，要接種5種至6種藥典規(guī)定的標(biāo)準(zhǔn)菌，其中，有的是致病菌，有的是非致病菌。因此，建議采用生物安全柜，這樣同時解決了陽性接種污染風(fēng)險和從事靈敏度試驗(yàn)人員的安全問題。
252. 空氣阻斷：如潔凈區(qū)洗手池漏水不增加單向閥，在排污管出現(xiàn)問題時，水封處水反壓造成影響。(TZ-51、FL-29)
   答：風(fēng)險管理要求考慮“問題、概率、后果”，如果我們來考慮幾個問題：水能否倒流到人員的手上？單向閥是否達(dá)到密封要求？安裝的價值何在？那就可得到一個結(jié)論，不需要安裝單向閥。
253. 無菌檢驗(yàn)所用滅菌設(shè)備是否須按2010年版GMP附錄1第70、71條進(jìn)行配置和管理？
   答：這二條是滅菌的基本原則，應(yīng)按這二條的要求執(zhí)行。
254. 無菌生產(chǎn)工藝是否包括最終滅菌產(chǎn)品工藝？（附錄第1條，第59條）
   答：第一條無菌藥品是指法定藥品標(biāo)準(zhǔn)中列有無菌檢查項(xiàng)目的制劑和原料藥，包括無菌制劑和無菌原料藥。第五十九條無菌生產(chǎn)所用的包裝材料、容器、設(shè)備和任何其它物品都應(yīng)當(dāng)滅菌，并通過雙扉滅菌柜進(jìn)入無菌生產(chǎn)區(qū)，或以其它方式進(jìn)入無菌生產(chǎn)區(qū)，但應(yīng)當(dāng)避免引入污染。此問題的提法在概念上不清楚。無菌生產(chǎn)工藝（Aseptic processing）是不包括最終滅菌產(chǎn)品工藝的，第五十九條 此要求是無菌生產(chǎn)的必要手段，即無菌生產(chǎn)工藝生產(chǎn)過程中，會用到滅菌工藝，如定位器、工器具、衣服、手套等，與產(chǎn)品的最終滅菌無關(guān)。
255. 小容量注射劑是否滅菌前后均要進(jìn)行檢漏？（FL1-77）
   答：滅菌后檢漏，滅菌前不需要檢漏。
256. 用121℃，10min滅菌的產(chǎn)品，灌裝區(qū)A級單向流下是否必須要裝手套，是否需在線連續(xù)監(jiān)測塵埃粒子浮游菌等？（FL1-13）
   答：所提問題有概念上的誤區(qū)，可最終滅菌的產(chǎn)品，不需要A級單向流保護(hù)（動態(tài)要求），只需要A級送風(fēng)（靜態(tài)要求），手套總是需要的。無在線連續(xù)監(jiān)測粒子的要求。更不需要浮游菌的“在線測試”。即使是不可最終滅菌的產(chǎn)品，也沒有浮游菌的“在線測試”的要求。
257. （最終滅菌的PVC軟袋）可否通過驗(yàn)證找出滅菌柜溫度探頭插入袋內(nèi)藥液的滅菌溫度壓力曲線與溫度探頭插入模擬溶液（如裝100ml注射用水的玻璃瓶）的滅菌曲線的差異，從而確定對應(yīng)關(guān)系，在日常滅菌時，將溫度探頭插入模擬溶液中，代替插入產(chǎn)品袋內(nèi)，這樣是否能通過GMP檢查？(FL1-70(一)
   答：這在歐美是一種很常見的做法，在滅菌柜的設(shè)計(jì)上就有這種先例和實(shí)踐，它們叫pilot bottle或reference bottle（參照瓶），以此替代將溫度傳感器插入產(chǎn)品。在滅菌程序的控制上，歐美還有只將溫度傳感器放在產(chǎn)品旁邊而根本不插入產(chǎn)品的做法。理由是，它們對滅菌進(jìn)行了設(shè)計(jì)空間的研究，例如，它們確定的Fo低限為8.5，高限為17，低限保證無菌，高限保證產(chǎn)品穩(wěn)定性，而且制訂標(biāo)準(zhǔn)時留下了安全余地，它們用無線探頭與插入產(chǎn)品作過Fo對照，使產(chǎn)品Fo實(shí)際控制Fo在11-12，這讓溫度探頭直接插入產(chǎn)品“相形見絀”了。還有一些產(chǎn)品如腔袋，有內(nèi)外二層包裝，沒有地方可插溫度探頭，這在國外至少有15年的生產(chǎn)史。總之，GMP建立在科學(xué)和數(shù)據(jù)的基礎(chǔ)上，如有充分的數(shù)據(jù)和完善的驗(yàn)證報(bào)告，應(yīng)能通過檢查。
258. 生物指示劑是否需要放到軟袋藥液內(nèi)，還是放入滅菌柜腔內(nèi)？（生物指示劑為3M帶培養(yǎng)基指示劑）（FL1-63））
   答：生物指示劑一般應(yīng)放在軟袋內(nèi)，這樣更有代表性；如設(shè)計(jì)方案，做了對大量照試驗(yàn)，有Fo軟袋內(nèi)、外有大量的對照數(shù)據(jù)，當(dāng)然放在外面也不是不可以。但前一種方法在評估時相對簡單。后一種需要通過計(jì)算來評估，有一定的復(fù)雜性。
259. 滅菌整個過程均為正壓，滅菌柜的排水管能否硬連接至地漏既無空氣阻隔？滅菌柜安裝在一般生產(chǎn)區(qū)？(TZ-51、FL-29)
   答：脈動真空滅菌柜及多種形式的產(chǎn)品滅菌柜，為強(qiáng)化控制污染的風(fēng)險，歐美均設(shè)空氣阻斷，并在設(shè)計(jì)中同時考慮了節(jié)水和節(jié)能，建議從這個方向去考慮，設(shè)空氣阻斷，請注意，當(dāng)滅菌柜不運(yùn)行時，排水管中的污染有進(jìn)入滅菌柜腔室的風(fēng)險，這是GMP不希望看到的缺陷；滅菌柜可安裝在一般控制區(qū)。
260. C級區(qū)內(nèi)是否所有排水都需做空氣阻隔，包括洗手或沖洗器具的水池排水？(TZ-51、FL-29)
   答：關(guān)鍵設(shè)備均取空氣阻斷方式，這是最安全的；洗手或沖洗器具的水池可設(shè)專用閥門控制排水，并有相應(yīng)管理制度，不設(shè)空氣阻斷。