說明：
1、本《答疑》列出的問題，主要由中國醫藥設備工程協會在成都、長春、濟南、長沙、廣州召開的實施新版GMP專項技術交流會上搜集，四川省醫藥保化品質量管理協會也提供了部分問題。所有問題的解答先后由國內知名GMP專家鄧海根、鍾光德、姜國明、丁德海、鄭曉、葛均友等集體參與討論確定，由鄧海根老師統稿后經參與討論的專家審定，并由鍾光德校訂、整理。本解答內容，僅可為解決實際問題時提供一個參考，不作為實施10版GMP的依據或判定原則；若有與國家食品藥品監管部門的解釋不一致之處，均應以法定機關的解釋為準。任何具體技術問題的解決，都必須緊密結合自身實際并基于科學，正確把握質量風險管理的原則和方法，切忌生搬硬套或脫離GMP規范原意。由于版權問題、篇幅及時間等因素，答疑在可能條件下引用了美國注射劑協會的一些要求，也一并供參考。
2、閱讀范例：
對所提問題，盡量在規范原文中注明來源以便引導，但標注的條款編號在內容上不一定具備直接準確的對應性，這需要在閱讀中加以注意。其拼音縮寫的含義如下：
A、 TZ-312（十三）：表示“通則第312條第十三款；
B、 FL1-71（二）：表示“附錄1第七十七條第二款”；
C、 QT ，其他。不能獲得GMP規范對應條款但屬于GMP相關范疇的具體問題歸入此類。
3、本《答疑》將分次在中國醫藥設備工程協會網站(www.cpape.oyg.com)和中國西部醫藥信息網(http://m.chrk.com.cn/)同時登出?，F先登出《無菌藥品》部分，包括《通則》《附錄》等；《非無菌藥品》部分將在隨后登出。凡有援引者，務請注明出處并同時登出本《說明》。
4、聯系郵箱：cwmi2012@163.com,請注明單位，聯系人及聯系方式（郵箱）。
5、特別聲明：本解答發布后，我們收到了來自全國各地許多讀者的熱情支持與鼓勵，同時也有讀者對一些問題建議做更具體細致的解答，為此，我們特請鄧海根老師對所有問題作了校審、完善，并及時進行更新。
無菌藥品部分
（二）附錄（FL）
171. 大容量注射劑藥液配制后的過濾，是否必須采用0.22um的過濾器？（FL1）
答：與無菌生產（aseptic processing）不同，所有大容量注射劑，均應是最終滅菌產品，過濾藥液的目的是降低生物負荷的水平，因此，可采用0.45um，也可采用0.22um的過濾器過濾藥液，產品的無菌保證要求是通過滅菌（而不是過濾）實現的。
172. 無菌藥品生產中，人員更衣室，是否必須采用進出分開的原則？（FL-30）
答：更衣室的設定也考慮了風險，對無菌生產的B+A區而言，有條件時，盡可能采用進出分開設置的辦法。新建企業基本都采用了這種方式，這樣設置的優點在于人員出B+A區脫衣時，他們會脫落頭發、皮膚屑等，再次進入無菌操作區時，又重新更已滅菌的無菌衣，但不會將自己的脫落物再帶入無菌區，由此降低了污染的風險，換言之，進、出道分開為降低風險提供了有利條件。（參見：規范附錄30條….必要時，可將進入和離開潔凈區的更衣間分開設置），可見，我國規范附錄并沒有排除進出由同一更衣系統（不分開）的做法。
可最終滅菌的產品，無進出分開設置的要求。
173. 滴眼劑瓶有無經濟，可行性高聯動滅菌方法？（FL1）
答：滴眼劑無菌要求按照無菌制劑要求，除吹-灌-封線以外，目前沒有聽說有合適的連續滅菌設備，批次滅菌方式的設備有環氧乙烷滅菌，汽化過氧化氫滅菌。
174. 小容量注射劑灌封后，由Ｂ級向一般區，是否需Ｂ級緩沖？（FL1）
答：不需要設單獨的送風緩沖夾道，通常可設簡單局部“A級保護”，以有利于隧道滅菌柜壓差的控制。
175. 小容量注射液聯動線驗證，是否任何規格安瓿都要做？（FL1）
答：規格不同，模具不同，運行速度不同，原則上均應分別驗證?！?br />
176. 凍干產品的西林瓶清洗機可否采用純化水？（FL1）
答：前道可采用純化水，但最后一道必須是注射用水。建議全部采用注射用水清洗，最后一道為新鮮注射用水，前二道洗清可用經過濾的回用水，因為溫度高時，清洗效果會更好些。
177. 對百級層流的保護可否用風簾？A級區下有人員操作的情況下如何進行有效控制？無菌區是否需要將A級區與B級背景有效隔開，以保證百級層流風向？（FL-1-9）
答：1、除生物安全柜以外，通常不可以，因為國內外尚無這樣的技術手段，用于實際生產。
2、人員有時進A區是不可避免的，這是國內的裝備情況決定的，對策：強化對人員的培訓，另要看氣流方向，有無明顯導致污染產品的風險（FL-1-33條）
3、用垂簾就是進步了，現還有人員不理解，將高效送風視作單向流，98版一直就是這樣掌握的。
178. 對在線粒子監測裝置有哪些要求？（FL-1-10）
答：指示對被保護品的有效保護，但不得干擾操作。
179. 隔離手套系統檢漏試驗怎么做？（FL1-16）
答：有專門技術，可以查閱隔離操作器的說明書。
180. C級區的主要操作間（如：灌裝間）可否設置地漏？（FL1-29）
答：完全可以，而且必不可少，否則你的SIP及CIP如何做？況且你還要對地面進行清潔。
181. 可最終滅菌的水針、大輸液車間做工藝驗證是否需要做培養基模擬灌裝試驗？“培養基灌裝的數量應當足以保證評價的有效性”，多少數量為宜，凍干粉針車間現生產批量為46000支/批，培養基驗證的批量應訂為多少？（FL1-47）
答：1、可滅菌產品不需要做培養基模擬灌裝。
2、通常要考慮批次量，批次量小了，全部不得長菌；超過了，則一般應接近批次量，或可低一些，不要求一定是全批次量，這還是要看系統和以前的做的結果來定。
182. 培養基模擬灌裝中，“應當采取措施保證驗證不能對生產造成不良影響”，這一點如何做到？（FL1-48）
答：培養基模擬灌裝中使用了大量的培養基，在模擬試驗結束后，要做好設備的（配制罐、管路、灌裝用具等）清潔，防止殘留，因為殘留將促進微生物的生長；
此外，當你多取了環境的微生物樣品（表面樣），如培養基處理得不干凈，成了長菌的良好條件，這種事就應避免。
183. “應當根據所滅菌方法的效果確定滅菌前產品微生物污染水平的監控標準，并定期監控”，生產過程中是否需要監控，還是做工藝驗證即可？（FL1-58）
答：這是日常監控的內容，也是滅菌基本理論的基礎內容，不做是不合理的，不監測滅菌前的微生物污染水平，不知道它的耐熱性，就難判斷滅菌Fo將微生物下降了多少個對數單位，因此，驗證與監控二者缺一不可。參見2003年的藥品生產驗證指南第三章。
184. 在無菌生產中，工器具的滅菌可否采用流通蒸汽？（FL-61）
答：原則上說，接觸產品的不可以，而不接觸產品的小車，用消毒劑就可以了。一句話，視風險而定。
185. 所有滅菌的工器具都需要進行包扎嗎？如：配制桶、管道等。（FL1-61）
答：一般均需包軋，主要是因為滅菌后，通常有一個B級的工藝走廊，包軋是避免污染的措施。按WHO的要求，可用專門設計的既能排空氣和冷凝水，又能進蒸汽的不銹鋼容器。
186. “應當有措施防止已滅菌產品或物品在冷卻過程中被污染。除非能證明生產過程中可剔除任何滲漏的產品或物品，任何與產品或物品相接觸的冷卻用介質（液體或氣體）應當經過滅菌或除菌處理。” 小容量注射劑的冷卻水循環利用時是否要經過處理？（FL1-71（四）
答：小容量注射劑的冷卻水雖然不要求無菌，但應有適當控制，例如達到以純化水的微生物標準。循環利用應從化學（如因過多的產品破損）和微生物角度上去作風險評估。
187. 在對工器具進行滅菌時是否需要驗證其裝載方式？（FL1-71（二）
答：當然，這是滅菌程序中必須規定的內容。
188. “同一規格和型號的除菌過濾器使用時限應當經過驗證，一般不得超過一個工作日。” 過濾器驗證都需做哪些具體項目，此處的時限如何理解（是每批還是每班）？（FL1-75）
答：通常可以每班，甚至每天，當然也要根據風險評估來定。
189. 凍干粉針的軋蓋室（A/C）與緩沖室(C級)、走廊（C級）這三個房間壓差如何設計？(FL1-13)
答：軋蓋間（A/C）保持相對負壓，現有專門的軋蓋機，設單獨的抽風；軋蓋間稍有負壓即可（走廊稍有正壓）。同一C級區內，不需要設壓差表。因凍干加膠塞是在凍干機中完成，此區域為分開的B+A區，而軋蓋在C區，且有相對負壓。軋蓋過程中產生的非活性微粒不會對產品產生風險。
190. 如何將滅菌監控探頭至于冷點，而不影響操作？一套監控探頭、一套記錄采用雙芯探頭是否合適？(FL1-71(一)
答：先要做熱分布，然后做熱穿透試驗才能定，監測探頭的數量及分布，要根據滅菌柜的結構、運行方式、裝載情況以及調試的結果，才能考慮監控探頭及記錄探頭的位置及數量。現滅菌柜的形式比較多，蒸汽滅菌柜冷凝水的排放口通常是冷點，其它形式的滅菌柜，要根據具體情況來定，有的滅菌柜是沒有明確的冷點的，例如過熱水旋轉滅菌柜，產品中找不到冷點。所提問題不夠具體，建議參閱PDA技術報告 TR 01及TR4801.
191. 層流車是否按相應潔凈級別進行監控？（FL1）
答：首先要驗證，在日常運行中，還需要適當監控。
192. 在線監測如懸浮粒子監控除了分裝過程，其他如準備、清場過程是否也要監控？（FL1-11）
答：生產操作時要監控，準備時可能需要，但清場時完全不需要，因為生產已結束，沒有產品的風險可談。
193. 車間潔凈級別變化，如對B+A級作了調整要進行驗證，作為首次驗證還是作再驗證處理？（FL1-9）
答：如潔凈區的HVAC送、回風作了調整，或局部A區大小作了調整等。要根據調整的情況制訂驗證方案進行驗證，是否與初始驗證相同，則要看調整的具體情況，不宜含糊地提是否屬再驗證處理。
194. 對于水針聯動線洗瓶連續進瓶（利用傳送帶），灌封連續出瓶應該如何設計？是否必須設置氣鎖（緩沖間）？如何控制？（FL1-13）
答：可最終滅菌產品與非最終滅菌產品的風險不同，設置也不同。
滅菌程序Fo大于8的產品，屬最終滅菌產品，一般可在C+A實現灌裝，并完成密封，如有軋蓋操作，軋蓋不需要A級送風。由于C級對滅菌區保持比較高的壓差，從C級區往滅菌柜的傳輸帶不再需要設A級送風保護。如不是傳輸帶的方式。物料傳送可取物料氣鎖的形式。
對非最終滅菌產品而言，也有多種不同的方式處理。通常的做法是在B+A灌裝，但軋蓋則可在C+A或D+A完成，此時，傳送帶均有A級送風保護；不需要軋蓋的安瓿，可在產品出B級區至接受區位置設一小的類似單向流的設置，這樣的設置有助于隧道滅菌區的穩定運行并有利于防止倒瓶。
195. 水針配藥系統，如果使用在線稱量（在線稱重），如何定容（確定配制量或配制體積）？（FL1）
答：首先須對稱重系統進行校準，然后通過驗證，每個品種均應做比重的測試，以使產品符合注冊批準的要求。經驗證確定相關參數（溫度、總體積等）后，不一定每批設藥液比重測試/或含量測試的中間控制項目，以決定最終定容的加水量。這還要看企業的實際工藝情況來定。
196. 無菌制劑的液體過濾的相容性及微生物挑戰可否在第三方做，對第三方的要求是什么？國內哪家機構有資質？國外（如頗爾、密理博）可以嗎？（FL1）
答：相容性試驗應在研發階段完成，由于歷史原因而沒有做過此試驗的，應設法補做。微生物挑戰試驗，可委托頗爾、密理博等公司作。如是產品相同，或有現成資料，由這些公司供貨時，他們所提供的相應證明，即可予以認可。
197. 對于軟包裝的大容量注射劑滅菌所用蒸汽，如果不選用純蒸汽，除了考慮鍋爐的添加劑和產品的密封完整性外，還需考慮哪些因素？（FL1）
答：為了減少蒸汽及其冷凝水對碳鋼管路的腐蝕，工業蒸汽的冷凝水是堿性的，pH約在9.5~10.5。滅菌過程中，軟包裝膜聚合物分子之間的間距有可能比常溫下增大近千倍，因此盡管容器是密封的，仍應在研發階段考察工業蒸汽添加物對產品的影響。通常軟包裝不采用工業蒸汽滅菌。如采取過熱水滅菌，則水可以用軟水或純化水，蒸汽走換熱器的夾套，蒸汽質量對產品不構成風險。
198. 目前的軟包裝大容量注射劑有無有效的在線檢漏方法？（FL1）
答：國內尚沒有適當的在線監測儀器。
199. 任何設備均需用機油進行潤滑，對于存放在B級區的設備如何進行潤滑？潤滑的機油如何進行滅菌？（FL1）
答：與產品直接接觸的設備需要滅菌，例如注射用水的泵，是以注射用水作為潤滑劑的，不需要其它潤滑油；許多帶下攪拌的配液罐，也不加潤滑劑，設計加工好的磁力攪拌器，在運行過程中，轉子與定子之間幾乎是沒有接觸的。
所提問題沒有指明什么設備，原則上，我們應避免質量風險管理的誤區，即將風險理想化，將零風險作為生產運行的實際目標。在PDA TR54號報告（藥品及生產制品生產的風險管理）中，有一個定義，稱之為“合理接受限”，需要兼顧風險可接受的水平及經濟的可行性。英文為ALARP，即As Low As Reasonably Practicable ，含義是合理降低風險，措施切合實際。如果設備與產品完全不接觸，那么，就沒有必要考慮潤滑劑的“無菌特性”和所謂滅菌的問題。
200. 無菌檢驗時，是否需要動態監測浮游菌？（FL1）
答：規范對此不作呆板的規定，檢驗與生產運行情況有所區別，原則上講，測試不得干擾操作。為了監控無菌檢查的環境狀況，可采用動態測試法，但不一定是每次試驗均要同時測試浮游菌，沉降菌、表面微生物等。企業應制訂環境監測計劃，保證無菌檢查的環境受控。參見PDA 技術報告TR1301-《環境監測基礎》
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