成人午夜又粗又硬又长_鲁一鲁AV2019在线_欧美深深色噜噜狠狠yyy_www.91色.com_色影音先锋av资源网_特级做A爰片久久毛片A片喷水_99精品无人区乱码1区2区3区_国产人妻久久精品一区_欧美午夜精品久久久久久浪潮_av免费无码天堂在线_蜜桃色欲AV久久无码精品软件_日美一级毛片_久久久久久久久性潮_国产乱对白精彩_日韩精品免费一区二区_亚洲欧美精品在线_无码国产69精品久久久久_开心五月综合激情综合五月_干一夜综合_亚洲中文有码字幕日本

說明：
   1、本《答疑》列出的問題，主要由中國醫藥設備工程協會在成都、長春、濟南、長沙、廣州召開的實施新版GMP專項技術交流會上搜集，四川省醫藥保化品質量管理協會也提供了部分問題。所有問題的解答先后由國內知名GMP專家鄧海根、鍾光德、姜國明、丁德海、鄭曉、葛均友等集體參與討論確定，由鄧海根老師統稿后經參與討論的專家審定，并由鍾光德校訂、整理。本解答內容，僅可為解決實際問題時提供一個參考，不作為實施10版GMP的依據或判定原則；若有與國家食品藥品監管部門的解釋不一致之處，均應以法定機關的解釋為準。任何具體技術問題的解決，都必須緊密結合自身實際并基于科學，正確把握質量風險管理的原則和方法，切忌生搬硬套或脫離GMP規范原意。由于版權問題、篇幅及時間等因素，答疑在可能條件下引用了美國注射劑協會的一些要求，也一并供參考。
   2、閱讀范例：
   對所提問題，盡量在規范原文中注明來源以便引導，但標注的條款編號在內容上不一定具備直接準確的對應性，這需要在閱讀中加以注意。其拼音縮寫的含義如下：

    A、 TZ-312（十三）：表示“通則第312條第十三款；
    B、 FL1-71（二）：表示“附錄1第七十七條第二款”；
    C、 QT ，其他。不能獲得GMP規范對應條款但屬于GMP相關范疇的具體問題歸入此類。
    3、本《答疑》將分次在中國醫藥設備工程協會網站(www.cpape.oyg.com)和中國西部醫藥信息網(http://m.chrk.com.cn/)同時登出。現先登出《無菌藥品》部分，包括《通則》《附錄》等；《非無菌藥品》部分將在隨后登出。凡有援引者，務請注明出處并同時登出本《說明》。
    4、聯系郵箱：cwmi2012@163.com,請注明單位，聯系人及聯系方式（郵箱）。

    5、特別聲明：本解答發布后，我們收到了來自全國各地許多讀者的熱情支持與鼓勵，同時也有讀者對一些問題建議做更具體細致的解答，為此，我們特請鄧海根老師對所有問題作了校審、完善，并及時進行更新。 

無菌藥品部分

（二）附錄（FL）
110. 通過現在的正負壓聯合檢漏的方式檢漏后，是否還需要逐支檢漏？（FL1）
   答：按規范要求，安瓿需作檢漏試驗，在正、負壓試驗操作后，逐支目檢是檢漏試驗必要的組成部分。
111. 若對罐內壁清潔后的最終清潔水的檢測，TOC、pH、電導率均合格，能否認為殘留物限度是在可接受范圍（中藥注射劑）？（FL1）
   答：不能一概而論，殘留與具體產品生理活性相關，而TOC、pH、電導率并不能確切地體現這一關鍵要素，應對清潔驗證作風險評估。可參見美國注射劑協會技術報告TR29-1998。
112. 洗衣房（潔凈服的清洗）是否改在潔凈區內？（FL1-26）
   答：10萬級的可在一般區內清洗，其它高要求的則至少在10萬級清洗。
113. 從B級區到D級區的器具退出通道的緩沖間是設置一個還是二個，該緩沖間是按什么級別管理？（FL1）
   答：準確地說，B級區到D級區間不是緩沖，而是氣鎖，B級區到D級區或C級區，器具退出只設一個氣鎖。
114. 在潔凈區中，B+A，C+A，D+A，這三個級別中的A級有何區別，均檢測或控制哪些項目？（FL1）
   答：我國無菌藥品附錄的制訂，參照了歐盟、WHO及PICs的要求。在無菌操作的B+A中的A，稱A級，我國規范有明確的要求。在非無菌的C+A，D+A中，A稱作A級送風，PICs PI032-2（2009年 11月24日發布，于2009年12月1日開始實施）對A級送風，有以下明確的界定：
    ◇靜態要求：軋蓋機送風，軋蓋機運行/不傳輸小瓶和鋁蓋，且無操作人員操作條件下測試；
    ◇檢測非活性塵粒，并符合A級要求。探頭應位于過濾空氣的保護點上方。
    ◇做煙霧試驗，…證明對瓶子的有效保護，是背景環境空氣不干擾的保護區
    ◇應有氣流速度的限度標準并說明理由。
115. 針劑在線滅菌時：（FL-63）
A）呼吸過濾器如何保證達到無菌保證要求
B）濾芯在滅菌浸濕后，通氣效果變差，如何處理有效。
   答：呼吸器過濾器是可以作SIP或離線滅菌的，它的要求取決所使用的目的。如純化水貯罐上用的呼吸器過濾器可采用離線滅菌法（沒有必要設在線滅菌），也可采用下圖所示高效過濾器主動送風的形式，在任何情況下保持貯罐的正壓狀態。

   凍干及其它無菌生產設備上的疏水性過濾器的滅菌，通常采用電加熱或壓縮空氣吹干的方法使其保持運行狀態，但是不同的情況有不同的處理方式，具體可以按供貨商規定的要求處理。
116. 隧道烘箱裝載試驗怎樣保證溫度探頭進入小安瓶，如何測定？（FL1）
   答：題目并沒有說明是干熱滅菌還是去熱原的目的。如是干熱滅菌，可根據不同情況采用不同的方式，例如，將規格相近的西林瓶，瓶壁比安瓿厚，具有更強的挑戰性，來替代安瓿；也可將3個安瓿扎在一起，將探頭置于3 個瓶中間的位置。取得熱穿透的數據。如果用細菌內毒素進行挑戰試驗，那么，它的效果能將生物指示劑下降100個對數單位，參見美國注射劑協會技術報告TR 0381 第6.3.1節），細菌內毒素試驗成功后，不必再考慮干熱滅菌的驗證了。
117. 兩級過濾，是指直接串連兩個濾器，還是可以先過濾至下一個密閉容器，再轉運至分裝點進行第二次過濾？（FL1-75）
   答：向你介紹一下情況吧，英文Redundant可能與你提的問題相關。

   從上圖可以看出，這即是除菌過濾通常采用的形式，In series就是所提到的串連，與Redundant/冗余的是同一概念。Redundant可理解為雙保險的、增強安全作用的…..。在美國注射劑協會技術報告TR 26中提到：….當一個損壞時，另一個可確保藥液的無菌….。這二個過濾器不管哪個，只要有一只完好，另一只有問題時，可不必將藥液全部重新過濾，這個命題存在的前提是每一只過濾器前的微生物負荷都在控制限度內。
   然而，特殊產品可能會采用特殊的方法處理，有的產品只能用0.45um過濾器過濾。所提問題不夠明確。我國規范無菌藥品附錄中，建議在靠近灌裝點再安裝第二只過濾器的意見，請考慮這一建議。
118. 灌裝時間小于4小時，監測沉降菌是否也一定要放夠4小時？（FL1）
   答：不需要。擬對這樣的提問方式作一些建議性說明。沉降菌只是監測工藝過程中環境是否受控的手段之一。既然生產工藝已經結束，你再將沉降碟放在那里，那就有點偏離目標了。更重要的是，你應當定期進行趨勢分析，從大量的數據中，來看你的工藝環境是否處于良好的受控狀態，這包括沉降碟和其它監測數據。如有不良趨勢，應找出原因，及時采取糾偏措施。
119. 無菌灌裝線及產品轉移進出凍干機在線監測方案？（FL1）
    答：這個問題涉及到多區域的物料轉運問題，與你生產線的配置情況關系十分密切。建議你們同供貨商商量，再結合2010版的要求設計出合理的方案。
120. 不能進行在線滅菌，在線清洗的配置系統如何控制？如控制清洗的溫度、時間、壓力？（FL1）
    答：情況不明，不便答復。可參見PDA TR No.29 清潔驗證應考慮的關鍵 (1998)。
121. 不同潔凈級別差壓梯度如何進行有效控制？（FL1-32）
    答：氣鎖的設置與貴公司的品種及生產布局的具體情況相關。品種不同時，所采取的方法也存在差異。可參見ISPE 2009 第8.3.3節及WHO的HVAC附錄等資料。
122. 法規規定“防止倒灌”，對配液罐可否采用正壓保壓取代“空氣阻斷？” (TZ-51、FL-29)
   答：請問，當你投料時，如何保持正壓？
   空氣阻斷條款的制訂有它特殊的歷史背景，七十年代歐美發生了嚴重的藥難事件，直接原因是大容量注射劑的污染，技術原因是多方面的，但生產設備直接接入地漏則是十分重要的原因。FDA組織了特別調查組，經仔細、嚴慎的調查采取了這一應對措施—空氣阻斷。
   歐盟無菌藥品附錄第50條、WHO 無菌藥品第11.6條及我國規范無菌藥品附錄第29條均有明確規定。空氣阻斷成為美國工程師協會及衛生工藝設備中確定的國際標準已有很多年的歷史。法規的要求體現了對風險的特別關注，我們對此法規的要求切不可等閑視之。正壓保持的做法，不大切合實際。
123. 大溶劑注射液灌裝室按C+A配置，A級采風可否直從側上方直接采C級室內風？（FL1）
   答：側上方是一個不明確的提法，難以回復。一般說來，當灌裝機比較小時，單向流由設備自帶，但是采風的位置不能低于回風的位置；當灌裝機比較大時，則可能從機組的風管直接取單向流設計方式。后一種方式正趨主導地位。這樣的技術性問題，不是由GMP來規定，GMP只規定要求，卻不規定實現目標的技術手段。
124. 非最終滅菌產品的生物負荷受控時，是否可不做起泡點試驗？（FL1-75）
   答：生物負荷和過濾器的完整性是二個不同的問題。過濾器的完整性是除菌工作的前提條件，當然還可以采用過濾器說明書規定的其他方法證明過濾器的完整性。據專業人員介紹，如果過濾器面積小于0.2平方米時，擴散流較難測試；過濾器大于3×20英寸（152.4平方厘米）時，起泡點不容易測試。但這些技術細節不可能由GMP來規定。關鍵是產品的生物負荷有多大？你藥液的表面張力是多少？即產品泡點的選擇，你采用哪些手段不降低污染，以及你作的起泡點試驗是否已與微生物挑戰試驗建立了相關性。如果沒有建立起這種相關性，那么，起泡點試驗合格與否并不能說明除菌過濾的有效性。
125. 過度殺滅LVP，玻瓶、膠塞是否可不單獨滅菌？（FL1）
   答：眾所周知，大容量注射劑的玻瓶、膠塞是與產品一起滅菌的，軟包裝的情況相類似。由于膠塞與瓶口的密封部位較難滅菌，有些企業采用將膠塞單獨滅菌的方法，但這并非法規的強制要求，最終要靠驗證數據來說明。
126. 小容量注射劑滅菌柜熱穿透實驗怎么做？(FL1)
   答：如是安瓿，可采用同一裝量規格的西林瓶替代，以方便插入溫度探頭，西林瓶壁要厚些，如果Fo達到了要求，可推斷安瓿的熱穿透也達到了要求。這只是示例說明，并不排除使用小的無線溫度探頭的可能性（參見413題）。
127. 藥液經除菌過濾并于105℃滅菌，灌裝是否可在C+A？(FL1-13)
   答：按規范原則，應在B+A完成灌裝。
128. 無菌服的樣式有什么要求？能否提供正確的更衣標準？一些培訓視頻比較繁瑣。(FL1-24)
   答：規范已有比較詳細的要求，無菌生產的B+A的工作服必須滅菌，每次進入應嚴格更衣；對可最終滅菌的產品而言，潔凈服不一定要滅菌，且一般每天更換一次即可。
129. 直接接觸藥品的硅膠管如何滅菌？是否有使用壽命上的要求？(FL1)
      答：通常均采取濕熱滅菌，在脈動真空滅菌柜中完成。使用一段時間后，硅膠管會出現老化現象，這與品種及滅菌次數有關，其使用有效期應由企業自定。
130. 無菌藥品的生產設備是否有統一要求標準？(FL1)
      答：國際上，無論是FDA、歐盟、日本或WHO的GMP中，只提出目標，對實現目標的技術手段不作規定。因此，無菌藥品的生產設備不是在GMP中有技術性規定，但它們會符合國標或國際技術標準或行業標準的要求。
131. 無菌分裝（頭孢類）的原料通過B級區采取何種滅菌消毒方式？用擦拭臭氧消毒是否可以？(FL1)
    答：GMP并沒有規定采用何種方法，目前主要是采用擦拭法。臭氧法消毒時間比較長，且影響因素較多，并不理想。國外采用汽化過氧化氫是一種發展趨勢。不管采用什么方法，都應通過適當的驗證，證明經處理后的表面，達到了無菌藥品生產可接受的限度。
132. 無菌分裝（頭孢類）的原料在拆分投料后不為整桶投料（如5kg/桶原料按工藝處方，拆分后應投料8.56kg）剩余原料退庫還是在下發批生產指令時按整桶原料投料進行分裝？(FL1)
   答：按批的定義去處理，原則是被分裝應是同一批的“無菌原料藥”；不應將不同批的原料藥，在同一批分裝中合并成分裝的一個批號. 由于拆包裝后，再密封-再拆包裝易導致污染的風險，而分裝過程中又沒有其它操作，從保證產品無菌角度來講，退庫并不是理想的方案，如果在報批中將分裝量設成一個范圍而不是一個固定的數字并獲得批準，剩余原料也可不作退庫處理。
133. 過濾系統終端過濾芯的完整性測試試驗一定需要在線監測嗎？而壓縮空氣系統、制氮系統的濾芯如何測試和清潔？(FL1)
   答：GMP并沒對此規定，有條件時建議在線監測，但這不是強制要求。與液體除菌過濾器不同，壓縮空氣系統、制氮系統除菌過濾器的濾芯可按供貨商提供的方法進行測試，定期檢查；其前道其它用處的過濾器（例如去除油霧），均應按工藝要求及供貨商要求處理。參見美國注射劑協會技術報告No 40.
134. 空氣凈化系統的加濕蒸汽必須使用純蒸汽嗎？經清洗滅菌后的膠塞用無菌袋進行轉運，其無菌袋如何證明其無菌性？(FL1)
   答：為防止工業蒸汽中胺、肼、醛類對產品的不利影響，國外通常采用純蒸汽加濕。如能證明工業蒸汽對產品無不良影響，也可使用工業蒸汽。
   膠塞如用呼吸袋密封后滅菌，其滅菌過程需驗證，呼吸袋和膠塞是一起滅菌的。至于轉移過程是否可能出現污染，取決于操作方式，氣流方向等因素。
   WHO 6.5中提到：如果被滅菌品不是裝在密封容器中，則應使用合適的材料將其適當包扎，所用材料及包扎方式應有利于去除空氣和蒸汽穿透并能防止滅菌后被污染…，也可使用特別設計的，既可進蒸汽，又可排除空氣的可濕熱滅菌不銹鋼容器。我國規范無菌藥品附錄第七十一條，也有類似的要求。
135. B級的無菌服經清洗后進入滅菌柜，需要在無菌服滅菌后從滅菌柜拿出時在滅菌柜的出口處加A級保護嗎？(FL1)
   答：規范沒有規定。但應按我國規范無菌藥品附錄第七十一條要求，防止污染。有些企業的脈動真空滅菌柜設定在室溫條件下卸載；另一些企業在B級區一側卸載時，B區室溫在25℃左右，但卸載溫度過高（如65℃），溫差達40℃，因B級的微生物指標在10個菌/立方米，有可能因高的溫差導致非密封裝載的再次污染，因此設單向流。因此，規范雖然沒有技術性規定，仍應注意防止再次污染的措施。
136. 小容量注射劑（Fo<8）在線監測是否必須含有浮游菌的檢測？(FL1-10)
   答：遠程監控主要用于微粒（懸浮粒子）的測試，歐盟無菌生產（aseptic processing）要求A級區采用，必要時在B級區也采用，并沒有指浮游菌的在線監測。
   WHO 無菌藥品沒有規定懸浮粒子遠程監測的要求。我國規范無菌藥品附錄第十條（二）中提到：…A級潔凈區監測的頻率及取樣量，應能及時發現所有人為干預、偶發事件及任何系統的損壞。…可流通蒸汽滅菌的小容量注射劑，由于空氣中出現孢子的概率較低，且其耐熱性一般比藥典提議的生物指示劑要低得多，因此，這類產品無菌保證水平通常會高于單純的無菌生產產品的水平，在國際上Fo不是無菌的合格標準，微生物污染概率低于百萬分之一才是無菌合格的標準，（Fo<8）而污染概率低于百萬分之一的產品，仍可作為無菌產品論處。我國的監控要求，應由國家局解釋。
137. 自凈時間測試。如：C級做自凈最差濃度應達到正常的多少倍？A、B、C三個級別是否需要做自凈？(FL1)
   答：ISPE HVAC指南認為，自凈時間比換氣次數更能說明HVAC的凈化能力，所謂自凈時間，通常是指0.5微米懸浮粒子下降二個對數單位所需的時間，ISPE HVAC-2009 P253頁對此有計算公式。由于A級區換氣次數可達650次/h，~5秒鐘即使被保護區域的氣體更換一次，因此不測試自凈時間，只測風速；其它級別可以測試。此外，應注意，潔凈區有環境監控計劃，而且要求動態測試，如環境監測的結果證明環境始終處于受控狀態，再去談自凈時間就沒有實際意義了。
138. 凍干粉針軋蓋間設計為C+A時，軋蓋間人流通道可以跟C級人流通道公用嗎？如軋蓋在B+A完成時，是否必須設單獨的軋蓋更衣間 (FL1)
   答：既然同在一個C級區，應可以共用，但要注意有適當的抽風裝置/合理的氣流方向，軋蓋間對灌裝間不應有正壓。
139. B級的人流通道可以通過C級人流通道嗎？（FL1）
   答：無菌操作區及其輔助區的設計有多種形式，要根據具體情況分析它的合理性。一般說，進B級區，前段為C級，進入B級區的最后一間靜態應達到B級的要求，可參照此原則去判斷設置的合理性。
140. 大輸液生產過程中罐裝及管路的批次清場有何要求？批與批之間必須在線清洗嗎？（FL1）
   答：這是一個比較現實的問題，清洗的目的是什么，要解決什么問題？因為清洗后，貯罐及管路等會有部分積水，除非你用壓縮空氣或氮去吹干，否則會影響下批初始產品的濃度，清洗需要操作時間，也會造成浪費。因此，如是批-批（同一產品、相同濃度及包裝規格）的連續生產，可能不作清洗，也可能只需要簡單的清洗（只清洗貯罐），這要看產品是否容易分解、長菌或其它對產品質量可能的不良后果。換言之，應根據風險評估的結果作出決定。