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說明：
   1、本《答疑》列出的問題，主要由中國醫藥設備工程協會在成都、長春、濟南、長沙、廣州召開的實施新版GMP專項技術交流會上搜集，四川省醫藥保化品質量管理協會也提供了部分問題。所有問題的解答先后由國內知名GMP專家鄧海根、鍾光德、姜國明、丁德海、鄭曉、葛均友等集體參與討論確定，由鄧海根老師統稿后經參與討論的專家審定，并由鍾光德校訂、整理。本解答內容，僅可為解決實際問題時提供一個參考，不作為實施10版GMP的依據或判定原則；若有與國家食品藥品監管部門的解釋不一致之處，均應以法定機關的解釋為準。任何具體技術問題的解決，都必須緊密結合自身實際并基于科學，正確把握質量風險管理的原則和方法，切忌生搬硬套或脫離GMP規范原意。由于版權問題、篇幅及時間等因素，答疑在可能條件下引用了美國注射劑協會的一些要求，也一并供參考。
   2、閱讀范例：
   對所提問題，盡量在規范原文中注明來源以便引導，但標注的條款編號在內容上不一定具備直接準確的對應性，這需要在閱讀中加以注意。其拼音縮寫的含義如下：
    A、 TZ-312（十三）：表示“通則第312條第十三款；
    B、 FL1-71（二）：表示“附錄1第七十七條第二款”；
    C、 QT ，其他。不能獲得GMP規范對應條款但屬于GMP相關范疇的具體問題歸入此類。
   3、本《答疑》將分次在中國醫藥設備工程協會網站(www.cpape.oyg.com)和中國西部醫藥信息網(http://m.chrk.com.cn/)同時登出。現先登出《無菌藥品》部分，包括《通則》《附錄》等；《非無菌藥品》部分將在隨后登出。凡有援引者，務請注明出處并同時登出本《說明》。
   4、聯系郵箱：cwmi2012@163.com,請注明單位，聯系人及聯系方式（郵箱）。

   5、特別聲明：本解答發布后，我們收到了來自全國各地許多讀者的熱情支持與鼓勵，同時也有讀者對一些問題建議做更具體細致的解答，為此，我們特請鄧海根老師對所有問題作了校審、完善，并及時進行更新。

無菌藥品部分

（一）通則 （TZ）
   答疑內容不僅適用于無菌藥品

91. 中間產品的儲存期限的驗證應如何開展？考察項目至少包括哪些？是否需分具體品種進行驗證或者可以按劑型進行驗證？（TZ-138、FL2-20）
   答：題目比較原則，應由企業遵循具體問題具體分析的原則處理。
92. 驗證是否都應做風險管理評估、分析和管理？(TZ-138)
   答：話應當這么說：通過風險評估，決定要驗證的系統、重點、項目、可接受標準、方法等，然后制訂驗證方案，實施驗證。
93. 05條：物料產品運輸應滿足其質量要求，對運輸有特殊要求的，應進行確認。問題：（TZ-105）
1）對于物料的運輸條件是否由供方提供資料，是否可通過質量協議等要求管控？
   答：由企業根據自己的情況與供貨商商定，不排除質量協議。
94. 請問壓差計這樣安裝對嗎？即壓差計測量的是C級與D級區之間的壓差，而不是連鎖風閘與D級區之間的壓差。（TZ-48）

   答：如是物料氣鎖，安裝在1和II的位置均是可以的，也可以安裝在氣鎖以內，但要注意二點：一是通氣軟管的連接方式，使它能夠反映出二個區間的壓差；如果裝在氣鎖中間，則控制的限度值要作調整，因為通常情況下，這是個壓差梯度關系，氣鎖間本身是有送風的，它的壓力值在D級與C級之間。
95. 產品說明書中規定了儲存條件，如避光、低溫（如2-8℃以下儲存）等，是否要求其生產條件也應當與這個要求保持一致？（TZ-42）
   答：不需要，因為產品加工的時間很短，而成品的儲存期卻很長。況且，儲存條件要經過加速及常規儲存條件的考察，才能最終確定。
   可以凍干產品為例來說明，產品要求避光、低溫，實際生產時，藥液是在常溫下配制的，經除菌過濾以后，即進入冷凍干燥階段，冷凍時可達零下50℃，此后溫度稍升高，在高真空下一次干燥，再進入二次干燥階段，此時水分很少了，溫度基本是常溫了。凍干的這些生產條件，與產品長期儲存條件完全不同。
96. 無菌原料的取樣室按2010版GMP是宜設置在無菌注射劑車間，還是應單獨在倉庫設置？（TZ-62）
   答：可根據企業的實際情況來定，我國規范通則第六十二條通常應當有單獨的物料取樣區。取樣區的空氣潔凈度級別應當與生產要求一致。如在其他區域或采用其他方式取樣，應當能夠防止污染或交叉污染。并沒有必須設在庫房的規定。
   據悉：有人認為必須單獨設置在倉庫，建立獨立的人流、物流，取樣工具、容器與無菌工衣則從車間B+A環境下密封后轉運到倉庫。例：XX藥業公司的粉針劑（頭孢）車間在國家GMP認證檢查過程中要求頭孢無菌原料取樣室必須設置在倉庫，否則不予發證。
   企業認為：上述觀點不符合規范的條款，取樣間設置在粉針劑車間內部B+A環境下更為合理，因為它們的無菌取樣，約每個月只取1-2次樣品，取樣間利用率太低。而且無菌原料所需工具、容器、無菌工衣均在車間B+A環境，需要轉運至庫房，取樣間的設置使HVAC運行成本大大增加，操作及污染風險也大為增加，如放在車間，既經濟，又合理，而且符合規范六十二條的要求。
   還有一種意見認為，取樣間設在生產區，就是允許未經檢驗合格的產品放在生產區，有混淆及差錯的風險，不符合GMP。這種擔心也是不必要的，因為取樣間是QA/QC管理的，可在生產區設單獨的區域，房間還可上鎖，另可規定其它管理措施，使生產人員無法接觸取樣間的物料。
97. 制劑企業所使用的原輔料的持續性穩定性考察如何執行？（TZ-231）
   答：我國規范有多個條款更提到了穩定性考察，但均是制劑/成品的范疇。制劑企業所用的原輔料在定期的工藝驗證中，已進行了3批的穩定性考察。新藥、仿制藥首次生產的前三批工藝驗證所涉及的原輔料與制劑應進行穩定性考察。在投入正常生產運行后，沒有必要對原輔料作穩定性考察。
   有人認為：制劑企業所用的原輔料也應每年進行持續性穩定性考察。這樣做實際是補做仿制時遺漏的工作，已不是GMP的范圍。在已有生產經驗情況下，對原輔料做大量穩定性沒有法規及科學的依據，而且大大加重了企業的負擔，建議出現產品質量風險時，通過風險分析，對相關的原輔料作考察，而不要盲目擴大范圍，對所有的輔料進行穩定性考察。
98. 注射用水的用水點，一定都要加換熱器冷卻嗎？（TZ-99）
   答：這要根據設備及工藝要求來定，沒有必要都安裝。通常LVP或SVP等，只有少數使用點需要。請參考ISPE第4卷《蒸汽及水系統》。
99. 稱量間如何設置，才能保證不污染其他區域？(TZ-53)
   答：這類措施，以下面的示例圖加以說明：整個房間相對負壓，通常設單獨的HVAC機組，有A級送風，同時側面設工藝除塵（中效過濾器）等。送風不宜過大，不得影響稱量的準確性。

100. 2010版GMP第110條中：“應當制定相應的操作規程，采取核對或檢驗等適當措施，確認每一包裝內的原輔料正確無誤。”執行中，適用的方法有哪幾種？(TZ-110)
   答：條款的本意是對每一包裝進行鑒別試驗，避免差錯，歐盟對此有專門的規定（見歐盟GMP附錄）。具體方法，可取拉曼光譜法，也可取化學、儀器法進行鑒別。拉曼光譜適用于有機化合物。
101. 產品單批量很小，最終采用針頭濾器過濾，需對針頭濾器做那些驗證？或用其他方式解決最終除菌的問題？（QT)
   答：我們不知道產品的特性，也不了解產品對過濾器的適應性條件，如有效過濾面積有多大，藥液的生物負荷情況如何等。但可提一原則標準：除菌過濾器應能達到7個對數單位下降的水平，即LRV＞7。其它過細的技術性問題無難以解答。
102. 產品質量回顧分析中可以提出再驗證，設備再確認如何體現？(TZ-226(十一）
   答：1、設備再確認的概念只是按設備說明書的要求，對設備的系統檢查，設備功能不好或有大的變化，當然數據就不可靠了，這適用于制粒、干燥、混合、壓片、膠囊填充等等
   2、HVAC系統中高效過濾器的檢漏也屬于再確認的范圍
   3、再驗證基本則只局限于滅菌柜及滅菌程序/工藝；水系統通常都只需要進行年度數據分析回顧，看是否穩定在受控范圍。
103. 1、新版GMP要求每個生產批量均有經企業批準的工藝規程，是否將小試、中試和大生產的所有生產批量的工藝規程都單獨制定嗎？（TZ-168）
2、“每種藥品的每個生產批量均應當有經企業批準的工藝規程，不同藥品規格的每種包裝形式均應當有各自的包裝操作要求。工藝規程的制定應當以注冊批準的工藝為依據”，
（1）配制量批與批之間存在差異，會出現批批做工藝驗證的情況，可否將工藝驗證進行為一定配制量范圍內的驗證？
（2）車間在日常生產時出現的配制量只要在這范圍內，可否不用再次進行工藝驗證？（比如只進行最大量和最小量驗證）
   答：1、在歐美是這樣的，他們的審批主要是研發和放大。中試規模如與在生產大體一個數量級以內，即可批注冊，但正常生產線需驗證后，產品才能上市（只要備案，不再單獨報批）。
    2、目前，我們國內不是這樣掌握的。要求在生產設備上做就，也沒強求全批量，因為我們生產的幾乎全是仿制品。我們不需要將小試及中試去做單獨的工藝規程，因為小試和中試的不確定因素很多，根本不現實，也不必要，歐美也沒有這種要求（他們要求有詳細的總結材料）。
    （1）將工藝驗證作為一定配制量范圍內的驗證是合理的。不需要因批次量有點小變化就要求做驗證并要求穩定性考察。
    （2）一般最大及半批量是比較現實的，但這取決于工藝的復雜程度，不要說死了。
我們還是要學習好風險管理，而它的基礎是產品和工藝知識，現提的問題是仿制過程中“知其然，卻不知其所以然”，應擺脫從母版找答案的思路。
104. 關鍵設備與主要設備的區別？（TZ-82）
    答：這要看對產品質量的影響程度了，按影響大小排列。它需要根據工藝和設備的知識來判別。但總體說來，這二種設備對質量都有較大影響。
105. 新版GMP要求加入印刷包裝材料的實樣或復制品，如果加這個包材經常變更，那么工藝規程也要經常修改？可以不修改工藝規程嗎？（TZ-108（八）
    答：可在工藝規程的變更中說明，一般不需要重新將工藝規程打印一遍。
106. “應當定期檢查防止污染和交叉污染的措施并評估其適用性和有效性。” 咨詢采取何措施，如何實施？（TZ-198）
    答：1、這其實是從偏差查起的，出現了污染和交叉污染的問題，找根源，然后評估措施的可靠性和有效性；
    2、有經驗的人，在車間走一下，看設備安裝就能了解可能有風險，這是一般條款難以解決的問題。
107. 由集團公司的其他分公司提取的原料，在分公司已經進行了留樣，制劑公司可否不對其進行留樣？（TZ-225）
    答：這要看集團公司的管理系統的可追溯性，還是視情況而定，如集團公司在國外，而生產工廠在國內，應留樣；如二者就在一個大院，那就不必了。
108. 對于“委托方應當對受托生產或檢驗的全過程進行監督”，這一點如何做到？（TZ-282）
    答：這只有在企業之間，或企業與一般院校之間才可能。如是官方機構，體制上不可能做到。
109. 除“有證據證明退貨產品質量未受影響外，因質量原因退貨和召回的產品，應在質量管理部門監督下銷毀，涉及其他批號時，應同樣處理”。如果客戶將銷售計劃報錯，產品發到客戶后，無法進行銷售，拒絕收貨要求退回公司，或者發車皮時，由于車皮裝載量受限裝不下，必須退回公司。這兩種情況是否需要按退貨方式處理？是否需要對質量進行重新檢驗確認？（TZ-294）
    答：有證據表明符合運輸要求的，可不作檢驗，但要檢查一下是否有破損。