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說明：
   1、本《答疑》列出的問題，主要由中國醫(yī)藥設(shè)備工程協(xié)會在成都、長春、濟(jì)南、長沙、廣州召開的實施新版GMP專項技術(shù)交流會上搜集，四川省醫(yī)藥保化品質(zhì)量管理協(xié)會也提供了部分問題。所有問題的解答先后由國內(nèi)知名GMP專家鄧海根、鍾光德、姜國明、丁德海、鄭曉、葛均友等集體參與討論確定，由鄧海根老師統(tǒng)稿后經(jīng)參與討論的專家審定，并由鍾光德校訂、整理。本解答內(nèi)容，僅可為解決實際問題時提供一個參考，不作為實施10版GMP的依據(jù)或判定原則；若有與國家食品藥品監(jiān)管部門的解釋不一致之處，均應(yīng)以法定機(jī)關(guān)的解釋為準(zhǔn)。任何具體技術(shù)問題的解決，都必須緊密結(jié)合自身實際并基于科學(xué)，正確把握質(zhì)量風(fēng)險管理的原則和方法，切忌生搬硬套或脫離GMP規(guī)范原意。由于版權(quán)問題、篇幅及時間等因素，答疑在可能條件下引用了美國注射劑協(xié)會的一些要求，也一并供參考。
   2、閱讀范例：
   對所提問題，盡量在規(guī)范原文中注明來源以便引導(dǎo)，但標(biāo)注的條款編號在內(nèi)容上不一定具備直接準(zhǔn)確的對應(yīng)性，這需要在閱讀中加以注意。其拼音縮寫的含義如下：
    A、 TZ-312（十三）：表示“通則第312條第十三款；
    B、 FL1-71（二）：表示“附錄1第七十七條第二款”；
    C、 QT ，其他。不能獲得GMP規(guī)范對應(yīng)條款但屬于GMP相關(guān)范疇的具體問題歸入此類。
   3、本《答疑》將分次在中國醫(yī)藥設(shè)備工程協(xié)會網(wǎng)站(www.cpape.oyg.com)和中國西部醫(yī)藥信息網(wǎng)(http://m.chrk.com.cn/)同時登出。現(xiàn)先登出《無菌藥品》部分，包括《通則》《附錄》等；《非無菌藥品》部分將在隨后登出。凡有援引者，務(wù)請注明出處并同時登出本《說明》。
   4、聯(lián)系郵箱：cwmi2012@163.com,請注明單位，聯(lián)系人及聯(lián)系方式（郵箱）。

   5、特別聲明：本解答發(fā)布后，我們收到了來自全國各地許多讀者的熱情支持與鼓勵，同時也有讀者對一些問題建議做更具體細(xì)致的解答，為此，我們特請鄧海根老師對所有問題作了校審、完善，并及時進(jìn)行更新。

無菌藥品部分

（一）通則 （TZ）
   答疑內(nèi)容不僅適用于無菌藥品

61. 進(jìn)行哪些質(zhì)量活動需運(yùn)用質(zhì)量風(fēng)險管理？（TZ-13）
   答：所有活動均應(yīng)有風(fēng)險管理的思維方式。在實施質(zhì)量風(fēng)險管理時，風(fēng)險有三種不同的情況：不符合法規(guī)要求的，不允許有；風(fēng)險及后果清楚的，可根據(jù)經(jīng)驗做出決策；心中無數(shù)的（有什么風(fēng)險，發(fā)生頻率及后果均不知道），則應(yīng)建立風(fēng)險管理小組，完成風(fēng)險評估。
62. 無菌制劑的物料取樣可否改成C+A？（（TZ-62）
   答：問題還不夠明確，沒有表明是否屬最終滅菌產(chǎn)品。估計要問的問題是：不可最終滅菌產(chǎn)品物料無菌檢查用樣品，能否在C+A完成？回答是否定的，因為這種條件下出現(xiàn)假陽性的概率增大，而C+A不符合無菌操作的條件，因此，它可以成為復(fù)檢的理由，從而使無菌檢查失去意義。
63. 已上藥典的檢驗方法需要驗證嗎？（TZ-139）
   答：藥典的規(guī)定的檢驗方法是成熟的方法，檢驗方法本身不需要驗證。要做的是操作人員的培訓(xùn)和資質(zhì)確認(rèn)，如是儀器分析，儀器要校準(zhǔn)，具體產(chǎn)品的檢驗方法要驗（請見中國藥典的規(guī)定）。
64. 實驗室使用的玻璃容器可否自行校準(zhǔn)？是否一定要強(qiáng)調(diào)校準(zhǔn)人員的資質(zhì)（指外部培訓(xùn)取得的資質(zhì)）？（TZ-91）
   答：由于操作比較簡單，通常可由本企業(yè)有資質(zhì)的人員自行校準(zhǔn)，也可由適當(dāng)資質(zhì)的外部人員培訓(xùn)考核后，再由本企業(yè)人員校準(zhǔn)。
65. 某些包材如玻璃瓶等，一個大批號內(nèi)可能包含若干個小批號，此種情況應(yīng)如何制定管理的取樣規(guī)則？（TZ-120）
   答：由于玻瓶的生產(chǎn)實際是連續(xù)的，可按供貨的批號取樣，如供貨的質(zhì)量十分穩(wěn)定（查AQL的水平和實際測試數(shù)據(jù)），經(jīng)風(fēng)險評估后取混合樣。建議采用專用量規(guī)，以加快檢測速度。
66. 持續(xù)穩(wěn)定型樣品的考察條件是按該藥品的穩(wěn)定性考察條件還是常規(guī)留樣條件進(jìn)行？（TZ-231、232）
   答：按標(biāo)簽注明的常規(guī)留樣條件進(jìn)行。
67. 空氣阻斷：如潔凈區(qū)洗手池漏水不增加單向閥，在排污管出現(xiàn)問題時，水封處水反壓影響生產(chǎn)區(qū)環(huán)境，此理解對否？ (TZ-51、FL-29)
   答：風(fēng)險管理要求考慮“問題、概率、后果”，如果我們來考慮幾個問題：水能否倒流到人員的手上？單向閥是否達(dá)到密封要求？安裝的價值何在？那就可得到一個結(jié)論，洗手池不需要安裝單向閥。排污管出現(xiàn)堵塞是設(shè)計和維護(hù)問題，不是空氣阻斷能解決的問題。
68. 無菌室與微生物限度檢查室，共用一套空調(diào)系統(tǒng)，回風(fēng)直接排出，這樣是否可以？（TZ-48）
   答：獨(dú)立系統(tǒng)的概念及后果、氣體過濾器的過濾機(jī)理，均需在處理實際問題中加以考慮。如不考慮品種的特殊性，如青霉素、抗癌藥等，共用一套空調(diào)系統(tǒng)完全是可以的，這是歐美的常規(guī)做法，回風(fēng)是否必要直排？理由？微生物限度檢查及無菌檢查的要求是比較高的，直排的必要性是值得考慮的，風(fēng)險在哪里？生物安全柜本身帶排風(fēng)的除菌過濾器，此環(huán)境的風(fēng)不一定要直接，陽性接種如采用傳統(tǒng)的清凈操作臺（不建議此做法），倒有必要直排。
69. 潔凈區(qū)C級換氣次數(shù)達(dá)不到效果，這樣是否可以增加風(fēng)機(jī)達(dá)到效果，還是重新改造好？（TZ-48）
   答：加大風(fēng)機(jī)功率，從理論上說是一個方案，但要與設(shè)計院或?qū)Ｂ毴藛T討論，因為加大風(fēng)量時，壓力增大，而能耗的增加十分可觀（不是簡單的線性關(guān)系），可能有必要重新改造。
70. 地漏清潔時，是否能打開水封？如何避免相關(guān)風(fēng)險？（TZ-51）
   答：現(xiàn)一種改進(jìn)型的地漏，方便修護(hù)，是可以取出清洗的，但請?zhí)貏e注意：清潔或消毒時，是不允許生產(chǎn)的，清洗對生產(chǎn)的風(fēng)險是可以避免的。
71. 目前我公司采用的洗瓶機(jī)為板式換熱器，是否必須改成雙管板？（TZ-71）
   答：最好更換，因為這并不需要多少投資；如是DIO式的（雙層板的形式），不強(qiáng)求更換，因為洗瓶不是最終操作，它后邊有隧道滅菌或產(chǎn)品滅菌，可解決微生物問題，而微粒污染水平，則是驗證的常規(guī)項目。
72. 滅菌整個過程均為正壓，滅菌柜的排水管能否硬連接至地漏既無空氣阻隔？滅菌柜安裝在一般生產(chǎn)區(qū)？(TZ-51、FL-29)
   答：脈動真空滅菌柜及多種形式的產(chǎn)品滅菌柜，為強(qiáng)化控制污染的風(fēng)險，歐美的設(shè)計均設(shè)空氣阻斷，并在設(shè)計中同時考慮了節(jié)水和節(jié)能，建議從這個方向去考慮，設(shè)空氣阻斷，請注意，當(dāng)滅菌柜不運(yùn)行時，排水管中的污染有進(jìn)入滅菌柜腔室的風(fēng)險，這是GMP不希望看到的缺陷；滅菌柜可安裝在一般控制區(qū)。
73. C級區(qū)內(nèi)是否所有排水都需做空氣阻隔，包括洗手或沖洗器具的水池排水？(TZ-51、FL-29)
   答：關(guān)鍵設(shè)備均取空氣阻斷方式，這是最安全的；洗手或沖洗器具的水池可設(shè)專用閥門控制排水，并有相應(yīng)管理制度。
74. 在倉庫的取樣間設(shè)有潔具間，可否用飲用水為房間的清潔用水，潔凈級別為C級？（TZ-62）
   答：地面、墻壁、不接觸產(chǎn)品的工作面，清洗可用飲用水。
75. 西林瓶更換廠家需做哪些準(zhǔn)備工作？（TZ-261）
   答：風(fēng)險評估，必要時，要事先考察容器-密封件的完整性。
76. 在風(fēng)險控制中經(jīng)常提到可接受標(biāo)準(zhǔn)，如何理解可接受標(biāo)準(zhǔn)？（TZ-15）
   答：不同情況下，可接受標(biāo)準(zhǔn)不同，不可能詳細(xì)闡述。原則：可接受標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)確保產(chǎn)品和工藝符合注冊的要求。
77. 藥品GMP第48條規(guī)定“清潔區(qū)與非清潔區(qū)之間，不同級別潔凈區(qū)之間的壓差應(yīng)當(dāng)不低于10帕斯卡。必要時，相同潔凈度級別的不同功能區(qū)域（操作間）之間也應(yīng)當(dāng)保持適當(dāng)?shù)膲翰钐荻取?rdquo;對于同級別的潔凈間，如有壓差梯度要求，是否能設(shè)置為20。或行業(yè)內(nèi)有無通用的標(biāo)準(zhǔn)，比如>2psi？或者是>5psi？(TZ-48)
   答：請參見ISPE 2009 第253頁，通常約在7-12帕。企業(yè)可根據(jù)風(fēng)險的大小自己作適當(dāng)調(diào)整。
78. 無菌檢查是否仍需按滅菌柜次取樣，每批取20袋？國家局網(wǎng)站上發(fā)布的“藥品GMP問答（一）”中提到：“同一批產(chǎn)品經(jīng)多個設(shè)備或同一個設(shè)備分次滅菌的，企業(yè)可根據(jù)風(fēng)險評估（如滅菌工藝，滅菌方式等）的結(jié)果，確定從各個/次滅菌設(shè)備中抽樣的數(shù)量（可以少于20個樣品）。但每批產(chǎn)品用于無菌檢查的樣品數(shù)量不得少于《中國藥典》無菌檢查附錄中規(guī)定的數(shù)量，無菌檢查按批進(jìn)行即可，不必按每個滅菌柜次單獨(dú)進(jìn)行。”[TZ-222(四)]
   答：對國家局網(wǎng)站上發(fā)布意見的理解：1）取樣包括最冷點(diǎn)的位置，每個柜的取樣數(shù)可少于20個單元；2）由于企業(yè)可能用二種大小不同的滅菌柜滅菌產(chǎn)品，如滅菌條件及Fo等相同，則基本可按裝載的比例數(shù)分配樣品，合計取樣數(shù)符合藥典要求。
79. 新建的生產(chǎn)線，可以生產(chǎn)同一品種的多個規(guī)格的產(chǎn)品，在申請GMP認(rèn)證試生產(chǎn)時，是否每個規(guī)格都需要各生產(chǎn)三個批次，還是只需要生產(chǎn)最大（最小）的一個規(guī)格即可？(TZ、QT)
   答：確切要求請與主管部門聯(lián)系。據(jù)悉，是正式生產(chǎn)線生產(chǎn)的產(chǎn)品，沒有全批次量的要求。
80. 空氣阻斷方法中，地面上漏斗狀地漏不排水時是否要加蓋或直接加一個閥門，不排水時關(guān)閉，防止地下水管中的氣體沖出？(TZ-51、FL-29)
   答：不需要，因為排水管路中是有一個水封的，這個水封大體有2000帕的壓力，下水道的氣體要克服這個阻力才能沖出，進(jìn)入生產(chǎn)區(qū)。如果有水沖出，說明可能存在二方面的問題：一是設(shè)計/安裝問題，設(shè)計不合理，管徑太小，傾斜度不夠，或不方便維護(hù)；另一個問題是管路長期使用，堵了，缺乏必要的維護(hù)。
81. 大輸液生產(chǎn)中使用的活性碳稱量，老廠改造時可如何來做？是否一定要采用“負(fù)壓稱量”裝置？(TZ-52)
   答：你將大量的活性炭加到了產(chǎn)品之中幾百克至數(shù)公斤不等，此同時，你卻又為極微量（若干毫克或更小）的同一物料擔(dān)心，請問，從臨床角度看，活性炭有何生物活性？如是其它活性藥物，這倒可以理解，負(fù)壓稱量所解決的，無非是表面的“不雅觀”。
   這并不是說，稱量不要有防止污染的措施，除塵是有益的，必要的。重要的問題是要設(shè)法改進(jìn)工藝，從處方中去除活性炭，歐美不認(rèn)可需要加活性炭的主藥，加活性炭，說明原料藥質(zhì)量不過關(guān)，GMP不認(rèn)可使用質(zhì)量不過關(guān)的物料。
82. 在原有的廠房中，空調(diào)系統(tǒng)采用回風(fēng)墻設(shè)計，如何進(jìn)行清潔以保證污染及交叉污染？是否必須改為回風(fēng)管設(shè)計，如何進(jìn)行清潔消毒？(TZ-53)
   答：請注意，回風(fēng)墻的設(shè)計并不必然帶來交叉污染的風(fēng)險，問題的提法本身反映了思路上的偏差。回風(fēng)墻是一種節(jié)約空間的做法，不可簡單否認(rèn)。采用回風(fēng)管的設(shè)計，也是可以的，這由企業(yè)與設(shè)計單位討論確定。有一點(diǎn)還要請注意，排污管路中有各種污染及微生物，它造成交叉污染的風(fēng)險了嗎？那么回風(fēng)管怎么又會造成交叉污染的風(fēng)險呢？難道送風(fēng)停了，或回風(fēng)機(jī)停了？至于清潔，清潔只可能是風(fēng)口附近，清潔時，是不允許生產(chǎn)產(chǎn)品的，這不應(yīng)成為污染風(fēng)險的理由。
83. 捕塵除塵系統(tǒng)采用中央集中式，同時車間內(nèi)也有安排獨(dú)立式捕塵除塵機(jī)，但中央式除塵機(jī)在分布到各房間的管路如何清洗？如何防止污染及交叉污染（倒流）？如何驗證？(TZ-53)
   答：這個問題與上一個問題原則相同，難理解的是為什么不從系統(tǒng)的工作原理上去考慮問題，負(fù)壓怎么能將管中可能的殘留物吹到你生產(chǎn)的產(chǎn)品上去？這只有HVAC故障才有可能性，這樣的概率有多大？所提的問題反映了對HVAC設(shè)計、各功能部分的作用原理，以及運(yùn)行管理的不理解，應(yīng)參見ISPE 2009的要求或WHO 的HVAC指南。
84. 工藝參數(shù)是一個范圍，做工藝驗證時，要覆蓋整個參數(shù)范圍還是參數(shù)范圍中的一個點(diǎn)（通常是中值）。(TZ-138)
   答：確切點(diǎn)講，應(yīng)在研發(fā)階段確立設(shè)計空間，工藝驗證過程中，只要在設(shè)計空間以內(nèi)，均可認(rèn)可。但為了挑戰(zhàn)苛刻條件，不一定取中間值，而是要取有挑戰(zhàn)意義的工藝條件，溫度、壓力、時間等等，要用這種思維方式去考慮驗證方案。
85. 從普通區(qū)進(jìn)入D、C級，是只能加衣服不能脫衣服，還是都可以（如普通區(qū)工作服+潔凈服；先脫普通區(qū)工作服，再穿潔凈服）？(TZ-34)
   答：即使有總更，從普通區(qū)進(jìn)入D、C級，不脫外衣只加衣服的方法是不妥的（可保留內(nèi)衣），至少沒有普遍適用性，不主張采用此方法。
86. 取樣人員要經(jīng)過授權(quán)，應(yīng)采取怎樣的方式來進(jìn)行授權(quán)比較合適？（TZ-12）
   答：所謂授權(quán)，就是正式批準(zhǔn)的概念。可通過培訓(xùn)，使取樣員懂得相關(guān)規(guī)則，并能在實踐中應(yīng)用。通過理論（問答、考試）和實踐（看其操作），如符合要求，由質(zhì)量部門批準(zhǔn)即可。
87. 對溫度和濕度的要求，產(chǎn)品和工藝不要求在18-26℃，相對濕度在45%-65%的范圍，如果企業(yè)根據(jù)產(chǎn)品和工藝自定一個范圍，是否需進(jìn)行驗證來確認(rèn)？如果就定為18-26℃，相對濕度45%-65%，還需不需要驗證？（TZ-48）
   答：對這個條款提問題的單位很多，有時，短期（如一年中有一周的中午）實際超過26℃實際達(dá)28℃也是可接受的，做SIP時，溫度短時間超過也是允許的，因為此時實際沒有生產(chǎn)操作，無產(chǎn)品及工藝的風(fēng)險。
88. 經(jīng)改造和重大維修的設(shè)備應(yīng)當(dāng)進(jìn)行再確認(rèn)，如何界定重大維修？（TZ-81）
   答：對工藝參數(shù)和產(chǎn)品質(zhì)量起重要影響設(shè)備的維修或改造，則可以“重大維修”論處，具體如何掌握，還是要根據(jù)企業(yè)實際情況確定。
89. 每個品種的每個批量需有明確的工藝規(guī)程，是否需對每個批量分別進(jìn)行驗證？(TZ-140(五)
   答：需遵循具體問題具體分析的原則，一個工藝規(guī)程可能包括處方相同、濃度不同及相同包裝規(guī)格等情況，以簡化文件，驗證試驗的設(shè)計，也可作適當(dāng)?shù)恼{(diào)整，不要簡單地說工藝驗證中，“每個品種的不同規(guī)格，均須三批全量驗證”。
90. C級區(qū)設(shè)備排水的air break形式？如果用培訓(xùn)材料中的A形式，漏斗敞開對房間環(huán)境有影響，如果將漏斗用蓋密封，又不好檢查。(TZ-51、FL-29)
   答：這是一種很通用的做法，在國際標(biāo)準(zhǔn)ASME和BPE中收載，房間保持正壓，漏斗以下有水封，請問漏斗對房間有什么影響？不會有不良影響。可從國際標(biāo)準(zhǔn)中找到相關(guān)內(nèi)容，加深理解。