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說明：
   1、本《答疑》列出的問題，主要由中國醫(yī)藥設(shè)備工程協(xié)會在成都、長春、濟南、長沙、廣州召開的實施新版GMP專項技術(shù)交流會上搜集，四川省醫(yī)藥保化品質(zhì)量管理協(xié)會也提供了部分問題。所有問題的解答先后由國內(nèi)知名GMP專家鄧海根、鍾光德、姜國明、丁德海、鄭曉、葛均友等集體參與討論確定，由鄧海根老師統(tǒng)稿后經(jīng)參與討論的專家審定，并由鍾光德校訂、整理。本解答內(nèi)容，僅可為解決實際問題時提供一個參考，不作為實施10版GMP的依據(jù)或判定原則；若有與國家食品藥品監(jiān)管部門的解釋不一致之處，均應(yīng)以法定機關(guān)的解釋為準(zhǔn)。任何具體技術(shù)問題的解決，都必須緊密結(jié)合自身實際并基于科學(xué)，正確把握質(zhì)量風(fēng)險管理的原則和方法，切忌生搬硬套或脫離GMP規(guī)范原意。由于版權(quán)問題、篇幅及時間等因素，答疑在可能條件下引用了美國注射劑協(xié)會的一些要求，也一并供參考。
   2、閱讀范例：
   對所提問題，盡量在規(guī)范原文中注明來源以便引導(dǎo)，但標(biāo)注的條款編號在內(nèi)容上不一定具備直接準(zhǔn)確的對應(yīng)性，這需要在閱讀中加以注意。其拼音縮寫的含義如下：
   A、 TZ-312（十三）：表示“通則第312條第十三款；
   B、 FL1-71（二）：表示“附錄1第七十七條第二款”；
   C、 QT ，其他。不能獲得GMP規(guī)范對應(yīng)條款但屬于GMP相關(guān)范疇的具體問題歸入此類。
   3、本《答疑》將分次在中國醫(yī)藥設(shè)備工程協(xié)會網(wǎng)站(www.cpape.oyg.com)和中國西部醫(yī)藥信息網(wǎng)(http://m.chrk.com.cn/)同時登出。現(xiàn)先登出《無菌藥品》部分，包括《通則》《附錄》等；《非無菌藥品》部分將在隨后登出。凡有援引者，務(wù)請注明出處并同時登出本《說明》。
   4、聯(lián)系郵箱：cwmi2012@163.com,請注明單位，聯(lián)系人及聯(lián)系方式（郵箱）。

   5、特別聲明：本解答發(fā)布后，我們收到了來自全國各地許多讀者的熱情支持與鼓勵，同時也有讀者對一些問題建議做更具體細(xì)致的解答，為此，我們特請鄧海根老師對所有問題作了校審、完善，并及時進行更新。
  

無菌藥品部分

（一）通則 （TZ）
   答疑內(nèi)容不僅適用于無菌藥品

31. 對吹-灌-封三合一擠出螺桿的材質(zhì)有何要求？（TZ-71）
   答：2010版GMP在設(shè)備第五章第七十一條規(guī)定 設(shè)備的設(shè)計、選型、安裝、改造和維護必須符合預(yù)定用途，應(yīng)當(dāng)盡可能降低產(chǎn)生污染、交叉污染、混淆和差錯的風(fēng)險，便于操作、清潔、維護，以及必要時進行的消毒或滅菌。國際上，GMP基本都遵循這個原則，設(shè)備有技術(shù)性要求可查閱ASME（American Society of Mechanical Engineers美國機械工程師協(xié)會）及BPE（衛(wèi)生制藥設(shè)備）類文獻。
32. 純化水貯罐、純化水使用回路怎樣滅菌？注射用水貯罐及其使用管路怎樣處理？（TZ-101）
   答：純化水使用回路微生物的日常控制通常采用中壓紫外燈，ISPE第4卷建議的照射劑量 是22 mj/cm2，企業(yè)一般可選30 mj/cm2，中壓紫外燈對微生物細(xì)胞的殺滅作用，包括蛋白質(zhì)、脫氧核糖核酸和酶，它對一些254nm不敏感的菌也有很好殺菌效果，此外，它能破壞光活化酶，降低受傷微生物的光復(fù)合作用。紫外的選擇、管路變徑及流速，均應(yīng)在設(shè)計中解決，才能保證純化水的水質(zhì)。純化水貯罐通常采用巴氏消毒法，即用85℃的水循環(huán)1小時以上。
   注射用水系統(tǒng)則采用純蒸汽滅菌。
33. 我公司新建GMP廠房內(nèi)設(shè)有潔凈電梯，經(jīng)與廠家溝通，潔凈電梯的廂體與井道間有約1cm的縫隙，井道中未經(jīng)過濾的空氣會進入潔凈電梯內(nèi)，如何實現(xiàn)廂體內(nèi)的潔凈度符合GMP的要求？（TZ-38）
   答：現(xiàn)所提問題中提到設(shè)計的井道只有1cm的縫隙，這種可能性很小，請核實。
   潔凈電梯（通常是C級）是可以實現(xiàn)的，現(xiàn)將大體原理作一闡述：電梯需設(shè)小風(fēng)機，有高效過濾器并安裝壓差表，保持運行及電梯的潔凈區(qū)狀態(tài)；當(dāng)電梯關(guān)閉時，電梯內(nèi)達(dá)到設(shè)定潔凈要求。此同時，井道設(shè)有抽風(fēng)，以保持井道的相對負(fù)壓，當(dāng)電梯門打開時，電梯就成了工藝走廊的組成部分。
34. 水系統(tǒng)因停產(chǎn)關(guān)閉，再開啟后應(yīng)做哪些驗證? （TZ-139）
   答：這要看停產(chǎn)期間系統(tǒng)的檢修及其它變更情況，還要看這類變更對系統(tǒng)的影響，根據(jù)風(fēng)險評估的結(jié)果做出判斷。重大變更需要驗證。
    WHO指南通則第2條中提到：“….在安裝、試車、驗證和計劃外維護、變更后，水系統(tǒng)應(yīng)經(jīng)過質(zhì)量保證部（QA）批準(zhǔn)方可使用。按預(yù)先批準(zhǔn)的計劃進行預(yù)防性維護后，不必經(jīng)批準(zhǔn)即可使用”。（參見WHO 制藥用水系統(tǒng) 2007）
35. 水系統(tǒng)確認(rèn)過程中，對所有使用點進行了全項檢測且結(jié)果穩(wěn)定，那么日常監(jiān)測時是否只需要監(jiān)測內(nèi)毒素、微生物（注射用水）或微生物（純化水）？（TZ-96）
   答：為了確保系統(tǒng)始終處于良好的受控狀態(tài)，注射用水及純化水均應(yīng)定期全檢，穩(wěn)定的系統(tǒng)通常是一個月做一次全檢。對注射用水而言，除細(xì)菌內(nèi)毒素、微生物外，此外，注射用水的電導(dǎo)，總有機碳在也應(yīng)作為日常監(jiān)測的項目。這些項目是藥典的規(guī)定，可將它們視作GMP的補充；對純化水而言，日常監(jiān)測只測試微生物指標(biāo)。
36. 大輸液生產(chǎn)過程中，灌裝開始時及灌裝過程中出現(xiàn)的裝量不合格的產(chǎn)品返回至稀配罐重新灌裝，請問此操作是否允許作返工處理？（TZ-312（十三）
   答：原則上，灌裝開始時及灌裝過程中出現(xiàn)的裝量不合格的產(chǎn)品應(yīng)作廢品處理，不得返回稀配罐重新灌裝，因為這個過程完全由人工完成，有導(dǎo)致額外微生物污染的風(fēng)險。
37. 大容量注射劑同品種連續(xù)生產(chǎn)，批與批之間采用潔凈壓縮空氣將罐底、濾器、管道的殘留壓凈后，請問是否可直接生產(chǎn)下一批？而無需用注射用水沖洗？（TZ-312（二十七）
   答：這需要從三個方面來看，一是批的定義，核心是質(zhì)量特性的均一性；二是產(chǎn)品的穩(wěn)定性、抗氧化性及促菌生長的能力；三是工藝的特殊性及其對質(zhì)量的影響。
   我國規(guī)范通則第十四章，三百一十二條 （二十七）批的定義：
   經(jīng)一個或若干加工過程生產(chǎn)的、具有預(yù)期均一質(zhì)量和特性的一定數(shù)量的原輔料、包裝材料或成品。為完成某些生產(chǎn)操作步驟，可能有必要將一批產(chǎn)品分成若干亞批，最終合并成為一個均一的批。在連續(xù)生產(chǎn)情況下，批必須與生產(chǎn)中具有預(yù)期均一特性的確定數(shù)量的產(chǎn)品相對應(yīng)，批量可以是固定數(shù)量或固定時間段內(nèi)生產(chǎn)的產(chǎn)品量。
   企業(yè)應(yīng)從以上三個方面綜合考慮，進行風(fēng)險評估，用數(shù)據(jù)來說明所作抉擇的合理性。最常見的簡單做法是在批與批之間將貯罐作淋洗，因為它的表面積最大，殘留當(dāng)然也大，而灌裝機等管路只是在每天清洗。這是一種平衡風(fēng)險與收益的做法。各個企業(yè)情況不同，不宜照搬某個固定的模式。
38. 小容量注射劑C級區(qū)清洗潔具是否可以使用飲用水初洗？（TZ-311）
   答：為什么要飲用水洗？須知，飲用水中雜質(zhì)、微粒是很多的。洗瓶通常是三水+三氣，如設(shè)置適當(dāng)?shù)倪^濾，將水套用，最后一道淋洗水，經(jīng)過濾后，供第二道用，第二道的水經(jīng)過濾后供初洗用，因為注射用水是熱的，清洗效果會比冷的水好一些。
   當(dāng)然，GMP并不規(guī)定技術(shù)手段，你用飲用水作初洗，經(jīng)最終清洗后，達(dá)到了設(shè)定要求，也是允許的。請見我國規(guī)范-2010通則第三百一十一條 企業(yè)可以采用經(jīng)過驗證的替代方法，達(dá)到本規(guī)范的要求。
39. 按照98版GMP，設(shè)備再驗證通過生產(chǎn)3批產(chǎn)品來校驗設(shè)備。在10版GMP提到，設(shè)備再驗證可通過回顧歷史，設(shè)備運行記錄，檢修記錄，各儀表校驗等。這樣的話，是否可以通過對設(shè)備的回顧歷史記錄進行設(shè)備再驗證，就不再通過生產(chǎn)3批產(chǎn)品來校驗？(TZ7-144)
   答：通過生產(chǎn)3批產(chǎn)品來校驗設(shè)備不是完整的提法。工藝驗證是有先決條件的，即所有設(shè)備按IQ、OQ及PQ方案進行，達(dá)到要求后，才能進行工藝驗證，換言之，IQ、OQ及PQ是工藝驗證的先決條件。在正常運行后，如果生產(chǎn)線沒有改造，工藝條件也沒有變化，就不要再做初始形式工藝驗證了，但要對產(chǎn)品的質(zhì)量情況（包括各種偏差）作回顧分析，如處在受控狀態(tài)，OK；如發(fā)現(xiàn)異常情況，則應(yīng)找到原因，采取糾正措施，此時，有可能要作某種類型再驗證。另有一個問題要注意，說到工藝，就一定是指產(chǎn)品，這也是概念上的問題，配制、過濾、灌裝、滅菌，這些均是工藝，你只是更換了滅菌柜的部件，不需要驗證，只需要檢查/確認(rèn)；又如，你只是更換了濾芯，如果是同一型號和同一供應(yīng)商，那也不必驗證，只要做常規(guī)的完整性檢查；更不必從頭至尾做三批產(chǎn)品。
40. 按照2010版GMP，內(nèi)包材如安瓶，因成品已有留樣是否可以不再留樣？(TZ-225)
   答：取成品留樣即可，不考慮空安瓿瓶的留樣。
41. 制劑企業(yè)生產(chǎn)所用的原輔料留樣是否要模擬上市包裝？(TZ-225)
   答：原輔料留樣重點在原料，不是所有的輔料都要求留樣，如酒精及調(diào)pH的酸堿，均無留樣要求。原輔料的留樣所用包裝材料，應(yīng)不影響留樣的代表性，可采用模擬上市包裝，但模擬不是唯一的方式，例如有些企業(yè)的供需方之間有嚴(yán)格的技術(shù)協(xié)議，發(fā)貨的同時，發(fā)單獨的小樣。
42. 按照2010版GMP，倉庫與留樣室的溫度監(jiān)控是否需24小時連續(xù)監(jiān)控？(TZ-225)
   答：對常溫倉庫與留樣而言，高溫及高濕度季節(jié)時，對倉庫與留樣室有較大影響，其它季節(jié)，通常沒有多大影響，沒有必要強求全年連續(xù)監(jiān)測。如果產(chǎn)品要求陰涼庫或冷庫，尤其是冷庫或冷藏柜時，例如卵磷酯，通常要求在-20℃下保存，溫度高了，對產(chǎn)品質(zhì)量有影響，此條件下，應(yīng)有適當(dāng)措施，如溫度報警，是否連續(xù)測試，無強制要求，這要根據(jù)產(chǎn)品及企業(yè)的實際情況來定。參見美國藥典《1079》章。
43. 不同潔凈區(qū)域內(nèi)的洗手池、清洗槽、洗衣機、滅菌柜排放管路是否需要采取空氣阻斷以及采取何種方式？(TZ-51、FL-29)
   答：洗衣機、洗手池通常可取閥門形式；除菌過濾器等的需要浸泡的清洗槽、滅菌柜應(yīng)取空氣阻斷的方式。這些完全是根據(jù)風(fēng)險的大小來確定的，具體方法已在講稿中以示例方式介紹了。注意，對無SIP的設(shè)備而言，空氣阻斷是很極為容易實現(xiàn)的。
44. 具有CIP、SIP功能，處于C級區(qū)用于配制各種藥液的配液罐，相對應(yīng)的區(qū)域包括C級區(qū)和D級區(qū)，其排放管路是否需要采取空氣阻斷？以及采取何種方式？(TZ-51、FL-29)
   答：應(yīng)當(dāng)采取空氣阻斷方式，具體方法已見鄧海根老師專稿以示例方式介紹的方案。
45. 具有CIP、SIP功能，處于D級區(qū)生產(chǎn)用罐，其排放管路是否需要采取空氣阻斷？(TZ-51、FL-29)
   答：這些，均應(yīng)從原理上去考慮。污染及交叉污染不因為設(shè)備安裝是否在D或C級而改變，建議采取空氣阻斷方式(具體方法同上)。
46. CIP設(shè)備堿液罐上的工業(yè)蒸汽上冷凝水排放管路是否需要采取空氣阻斷（其中普通排水和冷凝水排放管路是使用三通加閥門來控制（氣動閥）？(TZ-51、FL-29)
   答：與產(chǎn)品容器/儲罐不直接或間接接觸的設(shè)備（例如夾套），不需要考慮空氣阻斷，其它就需要根據(jù)風(fēng)險情況來考慮。例如，產(chǎn)品滅菌柜，容器已密封，水和蒸汽不直接接觸產(chǎn)品，但由于產(chǎn)品有可能存在小的滲漏，一般仍采取空氣阻斷方式，這在歐美已是幾十年前的共識。
47. 空氣阻斷法能解決設(shè)備之間的竄氣和回水問題，但如何解決回水及排水管道堵塞時，通過阻斷位置的缺口漏水至工廠夾層的問題？(TZ-51、FL-29)
   答：這是日常維護及預(yù)防性維修計劃需要解決的內(nèi)容，與空氣阻斷無直接相關(guān)性。
48. 現(xiàn)有地漏在使用中需要注意什么？(TZ-51、FL-29)
   答：請見鄧海根老師的講義，已比較明確。特別要強調(diào)的是：注意水封的清潔和維護，許多企業(yè)都不注意這個問題，新形式的水封大大改進，清潔和維護十分方便；另外，要避免雙重水封或排水管路過小，它很容易造成排水系統(tǒng)的堵塞，反而導(dǎo)致污染的風(fēng)險加大。
49. 連續(xù)生產(chǎn)周期、未清潔的放置時間、清潔后的保留時間分別用什么指標(biāo)（標(biāo)準(zhǔn)）進行驗證？（TZ-84）
   答：按質(zhì)量風(fēng)險管理的原則來確定。未清潔的放置時間、清潔后的保留時間的驗證至少應(yīng)包括一個項目“微生物”。
50. 連續(xù)生產(chǎn)周期內(nèi)的設(shè)備清潔應(yīng)達(dá)到什么標(biāo)準(zhǔn)？（TZ-84）
   答：題目太原則，按質(zhì)量風(fēng)險管理的原則來確定。參見PDA 技術(shù)報告TR29《清潔難驗證》。（TZ-84）
51. 專用設(shè)備需要進行殘留的驗證嗎？如果需要，最大允許殘留物量的標(biāo)準(zhǔn)是多少？（TZ-84）
   答：根據(jù)風(fēng)險來確定，如產(chǎn)品穩(wěn)定，則基本不需要考慮殘留，如產(chǎn)品易分解，則要根據(jù)副產(chǎn)物的毒性來考慮。請參見：PDA第29號技術(shù)報告《清潔難驗證》。
52. 原輔料取樣，在取樣車內(nèi)取是否允許？(TZ-62)
   答：如是中草藥或一般口服劑，OK，但仍應(yīng)有適當(dāng)?shù)那逑撮g和緩沖道；如是無菌藥品，應(yīng)有適當(dāng)?shù)娜娱g。
53. 設(shè)備上的非強檢的儀表是否都要校準(zhǔn)？(TZ-91)
   答：企業(yè)的儀表通常分為A、B、C，有裝量要求及涉及貿(mào)易的儀表要校準(zhǔn)，顯示性/指示性儀表不需要校準(zhǔn)，只做功能檢查，看功能是否正常，是否有損壞，無嚴(yán)格意義的精度要求，例如不同級別區(qū)間的壓差表、濕度和庫房的溫度，還有自來水的壓力。這類儀表也要定期檢查，不叫校準(zhǔn)，功能檢查的周期可以比較長。另二類儀表：一類是強制校驗；另一類是定期校驗，均有精度要求。參見ISO9001標(biāo)準(zhǔn)。
54. 純化水/注射水分配系統(tǒng)中回水安裝流量計（或流速計）的必要性？是否必須安裝？(TZ-99)
   答：質(zhì)量源于設(shè)計，在水系統(tǒng)設(shè)計時，當(dāng)主要用水點全部打開時，回水速度應(yīng)有1.0米/秒至1.5米/秒的流速，在PQ時，應(yīng)對此通過試驗確認(rèn)。沒有強求安裝流量計/流速計。
55. 有沒有好的防止昆蟲、小動物進入廠房的設(shè)施？(TZ-43)
   答：強化密封措施，特別是庫房，另外，務(wù)必有適當(dāng)?shù)念愃茪怄i的緩沖道，還有滅蟲燈等，有的企業(yè)將辦公室設(shè)在靠庫房的外側(cè)，強化了對庫房的保護屏障，這種思路是可取的。現(xiàn)一般企業(yè)采用的簡單閘板，效果并不理想。
56. 是否所有設(shè)備都要做DQ，包括標(biāo)準(zhǔn)的核心生產(chǎn)設(shè)備？如果需要，請問至少要求設(shè)備制造商提供哪些文件？由于保密原因，部分制造商不愿提供核心機密的文件。(TZ-71)
   答：企業(yè)只需要設(shè)備能生產(chǎn)出符合要求的產(chǎn)品，無權(quán)索取設(shè)備制造廠的專利或關(guān)鍵技術(shù)數(shù)據(jù)。因此，DQ的目標(biāo)應(yīng)集中在產(chǎn)品和工藝的符合性上，不是設(shè)備的運行參數(shù)。在編寫URS時，切忌不要盲目將不同企業(yè)的URS隨意合并，也不要將供貨商認(rèn)為技術(shù)保密的內(nèi)容作為URS的內(nèi)容來處理，這樣會使本來簡單的問題搞得十分煩瑣，將GMP隨意擴大到了設(shè)備的技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)是完全沒有必要的，設(shè)備技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)由GB、及ASME和BPE等國際標(biāo)準(zhǔn)管轄，它不是GMP的范圍。這種概念上的混淆應(yīng)當(dāng)避免。另設(shè)備應(yīng)有FAT（設(shè)備在供貨商的測試），通過FAT，企業(yè)的風(fēng)險就大大降低了。這是目前企業(yè)應(yīng)努力的方向。
57. 增加批量投產(chǎn)，經(jīng)驗證其原工藝參數(shù)均適用，必須另制定一個新的工藝規(guī)程嗎？(TZ-140(五)
    答：文件的制訂應(yīng)從實際出發(fā)，講究實用性。如處方及工藝參數(shù)均無變化，只是批次量可能不同，那么，在工藝規(guī)程中，只需要列一個不同批次量的投料用量表，原材料，輔料及包裝材料的標(biāo)準(zhǔn)沒有必要再重復(fù)打印一遍。批生產(chǎn)記錄應(yīng)按不同的批次量制訂，避免差錯。
    另一種辦法是有一個基準(zhǔn)的工藝規(guī)程，批次量不同時，原材料，輔料及包裝材料的標(biāo)準(zhǔn)只采用代碼（背景是質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)），避免文件過多重迭。具體方法，由企業(yè)根據(jù)本企業(yè)的情況處理。
58. 待包產(chǎn)品以及包裝材料的物料平衡是否一定要達(dá)到100%（因計數(shù)器與供應(yīng)物料的計數(shù)難免有偏差）？（TZ-187、215）
    答：不必要，因為它以防止混批為目標(biāo)，一旦出現(xiàn)混批物料平衡就會出現(xiàn)明顯的不平衡數(shù)據(jù)。物料平衡中最關(guān)鍵的是標(biāo)簽出現(xiàn)數(shù)額不一致，而不是無標(biāo)識空瓶子，它在清洗前、后的平衡沒有實際意義。
59. URS在認(rèn)證中是否一定要，沒有做URS的需要補充？（TZ-3）
    答：URS是設(shè)計和改造的前提，已投放運行的多年老設(shè)備，沒有必要再去寫URS。
60. 純化水系統(tǒng)再驗證期間，能否向生產(chǎn)車間輸送純化水？需要做哪些保障措施？（TZ-139）
    答：純化水系統(tǒng)再驗證可采用回顧性再驗證的方式，回顧性再驗證期間不影響正常使用，除非系統(tǒng)有重要變更。應(yīng)有純化水系統(tǒng)日常監(jiān)控計劃，包括項目、取樣點、頻率、警戒限度和糾偏限度等。檢測中發(fā)現(xiàn)問題，要按CAPA的原則處理。