說明：
1、本《答疑》列出的問題，主要由中國醫(yī)藥設(shè)備工程協(xié)會在成都、長春、濟南、長沙、廣州召開的實施新版GMP專項技術(shù)交流會上搜集，四川省醫(yī)藥保化品質(zhì)量管理協(xié)會也提供了部分問題。所有問題的解答先后由國內(nèi)知名GMP專家鄧海根、鍾光德、姜國明、丁德海、鄭曉、葛均友等集體參與討論確定，由鄧海根老師統(tǒng)稿后經(jīng)參與討論的專家審定，并由鍾光德校訂、整理。本解答內(nèi)容，僅可為解決實際問題時提供一個參考，不作為實施10版GMP的依據(jù)或判定原則；若有與國家食品藥品監(jiān)管部門的解釋不一致之處，均應(yīng)以法定機關(guān)的解釋為準(zhǔn)。任何具體技術(shù)問題的解決，都必須緊密結(jié)合自身實際并基于科學(xué)，正確把握質(zhì)量風(fēng)險管理的原則和方法，切忌生搬硬套或脫離GMP規(guī)范原意。由于版權(quán)問題、篇幅及時間等因素，答疑在可能條件下引用了美國注射劑協(xié)會的一些要求，也一并供參考。
2、閱讀范例：
對所提問題，盡量在規(guī)范原文中注明來源以便引導(dǎo)，但標(biāo)注的條款編號在內(nèi)容上不一定具備直接準(zhǔn)確的對應(yīng)性，這需要在閱讀中加以注意。其拼音縮寫的含義如下：
A、 TZ-312（十三）：表示“通則第312條第十三款；
B、 FL1-71（二）：表示“附錄1第七十七條第二款”；
C、 QT ，其他。不能獲得GMP規(guī)范對應(yīng)條款但屬于GMP相關(guān)范疇的具體問題歸入此類。
3、本《答疑》將分次在中國醫(yī)藥設(shè)備工程協(xié)會網(wǎng)站(www.cpape.oyg.com)和中國西部醫(yī)藥信息網(wǎng)(http://m.chrk.com.cn/)同時登出。現(xiàn)先登出《無菌藥品》部分，包括《通則》《附錄》等；《非無菌藥品》部分將在隨后登出。凡有援引者，務(wù)請注明出處并同時登出本《說明》。
4、聯(lián)系郵箱：cwmi2012@163.com,請注明單位，聯(lián)系人及聯(lián)系方式（郵箱）。
5、特別聲明：本解答發(fā)布后，我們收到了來自全國各地許多讀者的熱情支持與鼓勵，同時也有讀者對一些問題建議做更具體細致的解答，為此，我們特請鄧海根老師對所有問題作了校審、完善，并及時進行更新。
無菌藥品部分
（一）通則 （TZ）
答疑內(nèi)容不僅適用于無菌藥品
1. 除GMP中規(guī)定的定期再驗證外，其余驗證的再驗證周期是否由企業(yè)結(jié)合實際情況而定？如檢查方法的再驗證？（TZ-38）
答：是的，由企業(yè)根據(jù)自己的實際情況決定。延長或縮短視設(shè)備、設(shè)施的維護狀況而定。
2. 洗烘罐聯(lián)動線中洗瓶機與滅菌箱的一小段連接，僅用玻璃密封，如何控制塵埃粒子的污染？如采用高效保護，但該處較潮濕，容易破壞高效，應(yīng)如何處理更好？（TZ-71）
答：不管哪種型號的洗瓶機，在洗瓶過程中有大量的水及水汽，這一個小的空間中，已不能用一般環(huán)境空氣潔凈度標(biāo)準(zhǔn)去考察了（不能在高溫高濕下測試，另它已成了設(shè)備內(nèi)的一個組成，一個LVP或SVP的配液罐，你總不會去考慮并測試它的級別吧？），此外，如在這一小段采用空氣高效過濾器局部保護，高效過濾器因鄰近處濕度大有可能會長菌，帶來風(fēng)險，因此，有些設(shè)計不采用單向流保護。另一方面，在排濕氣過程中，預(yù)熱段經(jīng)高效過濾的空氣將流向這個區(qū)間，它事實上不斷起著清除可能的微粒的作用。（同時可參見第169題的圖示）。
有企業(yè)做過這樣的試驗，在洗瓶機不噴水及隧道滅菌器不加熱的條件下，可測得這個區(qū)域的空氣粒子達到了百級的要求。退一步說，經(jīng)清洗的瓶經(jīng)過這一很短的區(qū)域后，進入預(yù)熱段，懸浮微粒如有很大風(fēng)險，那么進行空白試驗，注射用水中的微粒檢查就會出現(xiàn)不合格。這一假設(shè)并沒有得到驗證數(shù)據(jù)的支持。請注意，同樣是國外的設(shè)計，有二種情況，一種是加高效，另一種是不加高效的。加高效的供貨商認為，高效的送風(fēng)將濕氣吹向抽氣口，？？點微生物污染的概率極低，可能污染只不過是理論上的估計。我們在比較這二種型號時，還是要看最終藥液微粒污染是否有風(fēng)險，而藥液微粒污染可用水替代來作驗證試驗。將學(xué)術(shù)界的爭議擱置，讓驗證的數(shù)據(jù)來說話，這才是GMP的科學(xué)管理理念。
3. 凍干機未帶蒸汽滅菌功能，能否增加過氧化氫發(fā)生器對接凍干機滅菌而達到新版GMP的要求？（TZ-311）
答：按質(zhì)量風(fēng)險管理的原則，憑數(shù)據(jù)說話，如能達到在線滅菌同樣的要求，按規(guī)范通則311條，應(yīng)是可以認可的。
4. 水針生產(chǎn)線（三條線）使用一臺空調(diào)機組，如何保證符合新版GMP要求。（TZ-14）
答：這種情況是不太現(xiàn)實的，通常一條生產(chǎn)線會有一個或更多的系統(tǒng)，除非你的生產(chǎn)線只是實驗室規(guī)模。通常高級別的系統(tǒng)可與低級別的系統(tǒng)分開設(shè)置，具體情況，需通過風(fēng)險評估并與設(shè)計院溝通，才能獲得適當(dāng)結(jié)論。
5. 請問對原有設(shè)備作改造，需要做設(shè)計確認嗎？只做風(fēng)險分析夠不夠？（TZ-138）
答：請注意，不要將風(fēng)險分析與設(shè)計確認分離開來討論，因為GEP（優(yōu)良工程設(shè)計規(guī)范）中，風(fēng)險管理是它三個關(guān)鍵要素的第一要素，第二要素是費用控制，第三即是項目管理。設(shè)計確認必須通過風(fēng)險分析，應(yīng)將風(fēng)險管理的理念融入現(xiàn)行質(zhì)量體系中。2012年3月26日，PICs公布了一個文件（PI 038-1），它就特別強調(diào)將風(fēng)險管理融入現(xiàn)行質(zhì)量體系的理念。
再說你的問題，簡言之，應(yīng)做設(shè)計確認，然而，是否要請外部專家，還是由企業(yè)自己來定，這要根據(jù)實際情況確定。如果你只是用一個新型的設(shè)備，例如用一個立式的安瓿洗瓶機，來替代老式的安瓿洗瓶機，這樣的確認完全可以由企業(yè)自己根據(jù)供貨商提供的信息完成。
6. 粉針劑無菌分裝工藝驗證需不需要每個品規(guī)都進行驗證？可不可以以最大產(chǎn)量最長時間做代表進行驗證？（TZ-138）
答：通過質(zhì)量風(fēng)險管理來確定，因為實際生產(chǎn)中可能因規(guī)格不同而采用不同的模具（分裝用具、周轉(zhuǎn)容器等）。
7. 清洗后容器應(yīng)存放于干燥的區(qū)域，如何進行設(shè)計使存放的容器達到干燥的條件，同時便于操作？（TZ-85）
答：一般情況是將容器倒置，由于房間有通風(fēng)，有換氣次數(shù)，能涼干即可。國外企業(yè)有的采用干燥箱，以定時吹熱風(fēng)的形式干燥。當(dāng)然也可采用帶干燥程序的脈動真空柜，洗好后，基本不存放了，不必再過多考慮干燥區(qū)的地點及條件。
8. 滅菌柜驗證過程中，一定要求每個品種，每個規(guī)格都單獨做驗證嗎？（TZ-138）
答：估計提問的人是想問：產(chǎn)品滅菌工藝的驗證，是否需要做每個品種，每個規(guī)格均為3批？當(dāng)你對不同滅菌柜的工作原理理解后，你就不會提出這樣的問題。對過熱水噴淋滅菌柜而言，如是玻瓶，最大及最小規(guī)格可能做三批，中間規(guī)格可能只做一批，然后作風(fēng)險評估。許多試驗是用模擬品來做的，因為PQ已證實了溫度場的分布，證明了設(shè)備的可靠性能，每個品種，每個規(guī)格都單獨做三批驗證是沒有必要的。蒸汽滅菌及SAM（蒸汽與空氣混合物）的情況與此類似。
9. 藥廠所有的生產(chǎn)、檢驗用設(shè)備，是否都需要做風(fēng)險分析，如果在風(fēng)險分析與驗證（確認）之間建立關(guān)聯(lián)？（TZ-14）
答：請注意對上一問題的答復(fù)。我們需要通過學(xué)習(xí)，加深對我國規(guī)范中風(fēng)險管理理念的理解。PICs的PI 038-1，可供參考。
10. 無菌藥品生產(chǎn)用管道安裝需注意的方面?(TZ-50)
答：規(guī)范有原則要求，另可參照ASME（美國工程師協(xié)會）的技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)實施。
11. 水系統(tǒng)、空氣凈化系統(tǒng)的驗證周期應(yīng)如何掌握？(TZ-138)
答：水系統(tǒng)的初期驗證一般為三周，由于季節(jié)變化可能影響水質(zhì)，因此，在一年后，須對監(jiān)測的結(jié)果進行回顧分析，如數(shù)據(jù)顯示穩(wěn)定可靠的結(jié)果，則驗證合格。準(zhǔn)確地說，驗證的周期為一年，爾后才是日常運行及監(jiān)控階段。
HVAC系統(tǒng)也有類似情況，但對初期驗證是5天還是7天，視企業(yè)不同情況而定，不作規(guī)定。季節(jié)的影響主要是溫濕度，如產(chǎn)品有特殊工藝要求（如泡騰片生產(chǎn)的濕度通常要低于20%），HVAC應(yīng)能保證生產(chǎn)工藝的正常運行，不給產(chǎn)品帶來質(zhì)量的風(fēng)險。
12. 物料取樣可否使用潔凈采樣車？無菌制劑所用物料與非無菌制劑物料可否共用一個取樣間？(TZ-62)
答：如是非無菌藥品，通常可用潔凈采樣車。如是可最終滅菌產(chǎn)品的原輔料，可在C+A條件取樣；無菌原料藥的取樣，應(yīng)在B+A的條件下完成。不同要求的取樣間不應(yīng)共用同一取樣間。
13. 在某藥廠項目改造中有以下兩種情況：a、一條水針生產(chǎn)線，生產(chǎn)兩種產(chǎn)品，一種是最終滅菌產(chǎn)品，一種非最終滅菌產(chǎn)品； b、廠房二層為頭孢類產(chǎn)品（固體），一層為普通固體制劑，但頭孢產(chǎn)品的外包設(shè)在一層，此二個方案可行性如何？(TZ-46)
答：GMP對此沒有詳細規(guī)定，方案a)中，將要求相差很大的產(chǎn)品放在一起生產(chǎn)，從質(zhì)量及費用這二方面看是不合理的，除非有的品種的年產(chǎn)量特別小，廠房閑置率過高；方案b)中，普通固體制劑與頭孢的暴露部分已分開設(shè)置，頭孢的外包放在一層，也不是一個很理想的方法，要看外包裝的形式，如是膠囊，出現(xiàn)破損概率較大；如是已裝入瓶子的片劑，只是貼簽、裝箱則風(fēng)險較小。總之要根據(jù)具體情況，作風(fēng)險評估。如何掌握的解釋權(quán)在國家局。
14. 老式聯(lián)動線（小容量注射劑）必須改進才能通過新版GMP嗎？（TZ-71）
答：再次說明，GMP規(guī)范只規(guī)定管理目標(biāo)和要求，不規(guī)定具體的技術(shù)手段。國際上，從來沒有哪個版本的GMP規(guī)定，某型號的設(shè)備可通過GMP，而別的型號則不能通過GMP。設(shè)備的改進通常通過國家標(biāo)準(zhǔn)或行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)的變更而更新，不是由GMP做出規(guī)定。問題中的“老”和“新”是個含糊的概念。老聯(lián)動線也有可能達到新版標(biāo)準(zhǔn)的要求，這要看它對產(chǎn)品及工藝相關(guān)的風(fēng)險而定。
15. 按照2010版藥典，新建項目廠房的PQ中，微生物及塵埃粒子的檢測點及取樣量如何確定? 車間運行一年后，如何進行廠房PQ的再確認？(TZ-140)
答：在HVAC調(diào)試完成后，要驗收是否達到設(shè)計標(biāo)準(zhǔn)，因此，應(yīng)按GB50591-2010《潔凈室施工及驗收規(guī)范》要求驗收。廠房的潔凈度測試是靜態(tài)要求，懸浮粒子測試的取樣點及取樣量要按ISO 14644-1的要求去做，因為ISO對潔凈區(qū)的劃分不考慮微生物，只考慮微粒。但進入生產(chǎn)設(shè)備調(diào)試階段時，則需按無菌藥品附錄要求測試浮游菌、沉降菌等指標(biāo)，以便為日常生產(chǎn)制訂監(jiān)控計劃奠定基礎(chǔ)，這就是廠房PQ的實際內(nèi)容。
日常生產(chǎn)的環(huán)境監(jiān)測計劃則需根據(jù)工藝的風(fēng)險分析結(jié)果來定，其中微生物測試，可參見國標(biāo)GB/T 16292~16294 - 2010《醫(yī)藥工業(yè)潔凈室/區(qū)懸浮粒子、浮游菌和沉降菌的測試方法》。
車間運行一年后，須對高效過濾器作檢漏測試（檢漏結(jié)果及措施應(yīng)有記錄），將測試結(jié)果以及所有環(huán)境監(jiān)測的結(jié)果進行年度趨勢分析，寫成回顧性驗證的報告，必要時，對環(huán)境監(jiān)測計劃進行調(diào)整。如果廠房功能間沒有調(diào)整/變更/大檢修，就沒有必要按廠房初始確認那樣重新做系統(tǒng)的試驗。
16. 滅菌器（使用山東新華的設(shè)備）（器具滅菌、安瓿滅菌）的排水是否也是設(shè)有空氣阻斷？(TZ-51、FL-29)
答：這是新版GMP中的要求，以前的滅菌柜是否安裝，要按規(guī)范的要求去檢查。
17. 潔凈區(qū)水池（包括更衣洗手）和工器具清洗池排水與下水連接前，有返水灣，這個返水灣里有水，能起到空氣阻斷的作用嗎？(TZ-51、FL-29)
答：所謂的返水灣即是水封，只能用以隔離來自污水管中的臭氣或其它發(fā)酵氣體，無空氣阻斷的功能。
18. 純化水系統(tǒng)，一個二級反滲透機組分別給兩個分配系統(tǒng)供水是否合適，如何連續(xù)更有利于降低污染風(fēng)險？（TZ-97）
答：原則上說是可以的，如果分設(shè)是為了避免疫苗生產(chǎn)的有毒及無毒區(qū)之間污染的風(fēng)險，還可采用如下所示的設(shè)置方式：
（圖中UP表示使用點，BIO-為無毒區(qū)；BIO+為有毒區(qū)，其它為共用區(qū)）
19. 純化水系統(tǒng)中石英砂是否需要滅菌處理? 純化水系統(tǒng)中的活性炭是否需要消毒或滅菌？不消毒會造成什么后果？（TZ-97）
答：自來水雖然經(jīng)加氯處理，實際微生物可能在100個菌/ml，甚至更多，滅菌沒有實際意義。純化水中的機械過濾器需要定期反沖，但不需要滅菌。
活性炭過濾器有三個作用，一是吸附有機物，包括部分熱原；二是去除游離氯，以保護后道的不銹鋼設(shè)備，減少氯對不銹鋼設(shè)備的腐蝕；三是過濾水中的微粒； 活性炭柱吸附有機物以后，為微生物的生長提供了良好的條件，因此，活性炭柱需要采用巴氏消毒（例如80℃以上循環(huán)1小時）或蒸汽滅菌，這樣的熱處理一則可解吸附，使活性炭再生，二則殺滅微生物，降低生物負荷。在巴氏消毒/或蒸汽滅菌后，往往再進行反沖，將污染物排放。純化水系統(tǒng)示例圖如下：
如不采取這類方式處理，后道反滲透的生物負荷太大，細菌內(nèi)毒素含量也會因此增大，有可能超過反滲透的處理能力，使純化水的微生物污染水平處于失控的狀態(tài)。在與企業(yè)個別溝通中，發(fā)現(xiàn)企業(yè)確實存在上述情況，他們只是每半年更換一次活性炭，無任何消毒措施，純化水系統(tǒng)多年存在問題，卻找不到原因，通過討論，獲得了解決實際問題的啟示。
20. 生產(chǎn)結(jié)束后，晚上空調(diào)系統(tǒng)應(yīng)通過變頻調(diào)節(jié), 系統(tǒng)維持適當(dāng)壓差梯度，請問A級形式的FFU是否可關(guān)閉？（TZ-48）
答：如HVAC系統(tǒng)設(shè)自動化變頻控制，經(jīng)驗證后可采取這種方式。另FFU即自循環(huán)風(fēng)機，因只有自循環(huán)凈化功能，而不影響風(fēng)量平衡，在無操作人員從事產(chǎn)品生產(chǎn)時，應(yīng)有可能關(guān)閉，基本原則是在無人操作時，仍有適當(dāng)?shù)膲翰顏肀３衷O(shè)定的氣流方向，總之，應(yīng)根據(jù)風(fēng)險評價結(jié)果來確定。
21. 新版通則第84條，已清潔設(shè)備最長保存時限及設(shè)備生產(chǎn)結(jié)束至清潔前所允許最長間隔時限的確定如何驗證?（TZ-84）
答：通常指微生物生物指標(biāo)，通過不同時間取樣，檢查微生物生長的情況，應(yīng)控制在相應(yīng)潔凈區(qū)關(guān)鍵表面的允許限度。
22. “維修間應(yīng)當(dāng)盡可能遠離生產(chǎn)區(qū)。存放在潔凈區(qū)內(nèi)的維修用備件和工具，應(yīng)當(dāng)放置在專門的房間或工具柜中。” 在一般區(qū)是否可設(shè)維修間？（TZ-79）
答：當(dāng)然可以。
23. “應(yīng)當(dāng)配備有適當(dāng)量程和精度的衡器、量具、儀器和儀表”，請問如何確認量程和精度？
答: 根據(jù)你的工藝和系統(tǒng)的要求來定，以滿足產(chǎn)品質(zhì)量的要求為目標(biāo)，離此就無答案。（TZ-75）
24. 生產(chǎn)后立即對設(shè)備進行清洗、滅菌需不需要再做“設(shè)備生產(chǎn)結(jié)束至清潔前所允許的最長時間間隔驗證”？（TZ-84）
答：一般也有這個要求，特別是對那些有利于微生物生長的品種，和極易在常溫下變質(zhì)而難清潔的品種，這類品種要盡快清洗。
25. 可采用哪些方法來確認每一包裝內(nèi)的原輔料正確無誤？（TZ-110）
答：1、對每個包裝內(nèi)的樣品進行鑒別試驗（這是歐盟對無菌藥品的要求），華瑞就是對每個包裝做的。采用曼光譜儀在不破壞原包裝條件下進行鑒別，是一個適合有機物鑒別比較理想的方式，可避免污染。歐盟取樣規(guī)定的附件是區(qū)別對待的，非無菌藥不一定要對每個包裝作鑒別試驗。又如，美國人認可一個托盤的物品，可視作一個包裝處理。請見鄧海根老師2008年編寫的歐盟GMP指南中有關(guān)取樣的附錄。
2、實施藥用條碼系統(tǒng)，建立可靠的可追溯性系統(tǒng)
26. 確認與驗證的區(qū)別是什么？新版GMP下達以后，是不是設(shè)備的稱為確認，操作規(guī)程和工藝規(guī)程的稱為驗證？（TZ-139）
答：基本是這樣。但也不完全是，驗證不局限于設(shè)備的檢查。如水系統(tǒng)的驗證，HVAC的驗證，它們不是一般工藝規(guī)程的內(nèi)容，而是工藝驗證的先決條件。
27. 如何做配制罐在生產(chǎn)不同品種清潔后上批殘留藥液對下批藥液的影響的驗證？(TZ-143)
答：這是由藥效及副作用來定的。為了簡化，才設(shè)定了原則性標(biāo)準(zhǔn)。參見PDA有一個專題技術(shù)報告TR29《清潔驗證》，約70頁。
28. 車間稀配罐內(nèi)部由于高溫引起的腐蝕膜（內(nèi)部變色）如何證明腐蝕膜脫落物是否對藥液有影響的驗證？(TZ-83)
答：國外有文獻提到，方法是表面鈍化，定期清潔；只要設(shè)備的材料比較好，一般可不必擔(dān)心。如316L幾天就出了銹斑，那就是假冒產(chǎn)品了。材料問題不只是簡單的組成問題，與金屬的結(jié)晶和表面處理關(guān)系很大，對腐蝕膜的研究超出了企業(yè)的能力。不過，目檢能看出假貨時，就要更換了。參見ISPE 第四卷《水和蒸汽系統(tǒng)》的內(nèi)容。
29. 如何理解獨立復(fù)核？（TZ-116）
答：獨立復(fù)核，是指另一個人來復(fù)核，但不一定重復(fù)稱量操作。
30. 新版GMP對水系統(tǒng)的要求，是否必須在貯罐安裝在線TOC？（TZ-100）
答：新版無這類技術(shù)性要求。TOC可以是在線的，也可離線測試。測試應(yīng)包括貯罐的出水、回水及每天最主要的用水點（主要用水點可定期測試）。
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