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“漸凍癥”是肌萎縮側索硬化癥（ALS）的俗稱，這是一種罕見的進行性神經退行性疾病，主要影響運動神經元，患病者會面臨肌肉逐漸萎縮和無力，以至癱瘓，似乎身體被逐漸凍住一般，從無法行走到無法說話、吞咽、呼吸，最終導致呼吸衰竭。

ALS協會數據顯示，每90分鐘就有一人被診斷出患有這種疾病。ALS患者的平均生存時間為2至5年，也有一些患者生存期可能更長。來自Mayo Clinic的數據顯示，約10%的ALS患者是家族性遺傳原因，其他患病原因尚不明確，目前大多理論集中在基因和環境因素的復雜相互作用方面。家族性遺傳ALS可由多種基因突變引起，例如SOD1是常見的突變基因之一。

“漸凍癥”已被發現200多年，但治療方法突破尚且有限。近30年來，一些治療藥物逐步面世，例如利魯唑（riluzole）、依達拉奉（edaravone）、Relyvrio(苯丁酸鈉和牛磺酸二醇口服固定劑量配方）和托夫生（tofersen）等，以延緩患者的病程進展并以及改善癥狀。尤其托夫生獲批用于治療具有超氧化物歧化酶1（SOD1）突變的患者，成為FDA批準的首款治療遺傳性ALS的反義寡核苷酸（ASO）療法，也是首款基于生物標志物加速批準的ALS療法。但由于疾病機制本身的復雜性等挑戰，現有療法依然無法完全阻止或逆轉患者的神經退行性病變，臨床上依然存在巨大未被滿足的治療需求。

通過公開資料梳理，當下有近百款新藥正處于積極的臨床研究，探索治療漸凍癥的潛力。這些藥物中，小分子占比過半，還包括寡核苷酸和多肽藥物、細胞和基因治療藥物、抗體藥物等。整體來看，隨著對ALS疾病前沿研究的突破，新靶點和新機制藥物正在不斷涌現。

新分子治療ALS潛力凸顯，寡核苷酸療法率先突破

在“漸凍癥”新藥領域，寡核苷酸藥物的進展頗引人矚目。渤健和Ionis Pharmaceuticals聯合開發的托夫生于2023年獲FDA批準上市，代表了這一疾病治療領域的重要進展。托夫生注射液作為一種ASO藥物，可通過減少SOD1蛋白合成，減少毒性SOD1蛋白的蓄積，從而減輕運動神經元的損傷，減緩疾病進展。這一獲批是寡核苷酸藥物用于治療“漸凍癥”的率先突破，更為SOD1突變患者帶來了靶向治療方案。

Ionis Pharmaceuticals研發的另一款ASO療法ulefnersen（又名jacifusen）也進入了3期臨床研究階段，該產品正在被開發用于治療由融合肉瘤（FUS）基因突變引起的ALS患者。大冢制藥于去年11月通過合作獲得該產品的全球權益。研究顯示，FUS突變在家族性ALS中的致病比例為5%。今年5月，《柳葉刀》發表的一項研究顯示，jacifusen可顯著降低FUS-ALS患者腦脊液中神經絲輕鏈（NfL，其升高是神經元/軸突損傷和退行性病變指標）濃度多達82.8%。

在核酸藥物領域，還有多款在研ALS療法處于早期臨床階段，涵蓋多個靶點。比如：

• uniQure在研的AMT-162，其可表達一種可降低突變SOD1蛋白的miRNA，有望減緩甚至阻止SOD1-ALS的進展；

• 中美瑞康在研的siRNA療法RAG-17，旨在靶向并沉默SOD1基因的mRNA；

• QurAlis在研的靶向STMN2的ASO療法QRL-201，STMN2為一參與神經修復和軸突穩定的蛋白質。研究表明，STMN2缺失導致軸突退化和肌肉內神經支配的喪失，是導致ALS患者癱瘓的主要功能缺陷；

• Amylyx在研的ASO療法AMX0114靶向calpain-2，calpain-2是ALS軸突變性途徑的關鍵因素，軸突影響神經元傳遞。該產品今年6月獲FDA授予治療ALS的快速通道資格。

此外，今年4月另一則ALS新藥進展也頗引人注意：Immunity Pharma的IPL344治療ALS患者的2a期試驗顯示，與歷史數據相比，IPL344治療組患者的ALS功能評分量表修訂版（ALSFRS-R）進展速度顯著減緩58%至64%；接受治療至少兩個月的患者NfL水平降低27%；IPL344組未經調整的中位生存期為43.4個月，而歷史對照組為19.1個月。IPL344是一種生物活性肽，能直接激活ALS患者體內受損的Akt通路，可針對ALS關鍵病理機制發揮作用。

實際上，以寡核苷酸、肽類為代表的新分子不僅在“漸凍癥”領域取得突破，也是更廣泛的罕見疾病新藥研發的重要方向。這類藥物的研發和生產技術門檻高，創新突破還面臨不少挑戰。而且，由于ALS等罕見疾病患者數量有限，新藥研發成本更高、周期更長，也一直是行業重大挑戰。這些，都需要創新生態圈的共同應對。

作為創新的賦能者，藥明康德多年來通過其一體化、端到端的CRDMO新藥研發平臺，通過技術創新、高效協同和全鏈條服務，為全球合作伙伴提供從藥物發現、開發、到商業化生產的全方位支持，助力提高新藥研發效率，降低成本，并加速造福病患。例如在多肽、寡核苷酸領域，藥明康德旗下專注于寡核苷酸和多肽及相關化學偶聯藥物的WuXi TIDES平臺，正在賦能全球合作伙伴為各類罕見病藥物開發提供重要支持。

研發管線豐富，小分子占半壁江山

小分子藥物也是ALS新藥研發的主要突破方向。在目前的ALS研發管線中，小分子數量過半，且有近十款小分子新藥已經進入ALS研究的3期或2/3期臨床階段。進展較快的產品包含：

• NEUVIVO公司在研的小分子藥物NP001（sodium chlorite infusion），已經于2024年12月向FDA遞交上市申請，用于治療ALS。NP001是一種小分子前藥，在細胞內轉化為taurine chloramine（TauCl），這一種經臨床驗證的調節劑，可以平衡先天免疫系統的促炎和抗炎過程，有望成為從免疫機制治療ALS的藥物。

• MediciNova在研的小分子藥物MN-166（ibudilast）也進入治療ALS的2/3期臨床階段，它可抑制4型磷酸二酯酶（PDE4）和炎性細胞因子，包括巨噬細胞遷移抑制因子（MIF），有望治療多種神經退行性疾病如ALS；

• InFlectis BioScience在研的能穿透血腦屏障的小分子IFB-088（icerguastat）也在2a期試驗中展示出良好安全性和潛在療效。它能夠選擇性抑制真核翻譯起始因子2B（eIF2B）的去磷酸化，增強綜合應激反應，為細胞提供對抗各種應激的保護屏障。

此外，抗體藥物、基因治療藥物等更多類型的新藥也陸續迎來新進展。比如：神濟昌華研發的以TRIM72為靶點的基因治療藥物SNUG01在美國獲批IND，適應癥為ALS。福貝生物開發的抗體藥物4B02-01注射液已經在中國獲批臨床，該產品有望通過特異性激活TrkB受體的下游信號通路，起到神經保護和修復作用。

創新技術助力，加速ALS以及CNS疾病新藥研發進程

根據文獻報道，當前“漸凍癥”新藥研發呈現出新的趨勢和突破方向。例如，隨著對ALS遺傳驅動因素、異常壓力反應和免疫機制等病理因素認識的逐漸深入，靶點研發呈現多元趨勢，作用機制也向多通路干預轉變；基于基因突變、腦脊液蛋白或影像學將患者人群細分，生物標志物如NfL作為疾病進展預測指標，也被越來越多用于臨床試驗設計。尤其值得注意的是，ALS作為一種神經系統疾病，其治療必須將藥物送入中樞神經系統（CNS），因此血腦屏障穿透技術的進步對該領域的新藥研發突破至關重要。

在合力突破的過程中，藥明康德都以全方位的支持，助力合作伙伴加速疾病創新療法的開發。

以CNS疾病領域的血腦屏障穿透技術為例，公開信息顯示，藥明康德DMPK自2009年起開始進行CNS相關研究，擁有超過15年的臨床前CNS藥物研發經驗，建立了針對CNS藥物體外血腦屏障通透性評價的特色且準確性較高的“漏斗”模型。對于主要通過被動擴散入腦的CNS藥物，“漏斗”模型的評估準確性為100%。通過完善的體外、體內測試平臺，藥明康德DMPK能夠快速、準確、高效地對CNS藥物進行全方位藥代動力學相關評價，篩選出具有良好的腦通透性及穩定性的CNS候選藥物。根據早前公開信息，該平臺已完成包括常規小分子、治療性蛋白、寡核苷酸等新分子實體類型項目百余項，成功助力全球客戶多個CNS藥物進入臨床階段。 

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