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編者按：自從1998年首次獲得監(jiān)管機(jī)構(gòu)批準(zhǔn)以來，寡核苷酸療法逐漸成為治療多種疾病的重要模式。目前已有超過20款藥物獲得FDA批準(zhǔn)，其中10款療法在近5年獲批，體現(xiàn)了這一領(lǐng)域顯著的增長趨勢(shì)。為滿足行業(yè)持續(xù)增長的研發(fā)需求，藥明康德旗下WuXi TIDES寡核苷酸平臺(tái)為寡核苷酸原料藥和制劑提供從藥物發(fā)現(xiàn)到商業(yè)化生產(chǎn)的一體化CRDMO服務(wù)，更好地賦能全球合作伙伴，加速創(chuàng)新轉(zhuǎn)化，造福全球病患。本文將介紹寡核苷酸藥物遞送技術(shù)的進(jìn)展，并展示W(wǎng)uXi TIDES賦能平臺(tái)如何幫助合作伙伴有效克服寡核苷酸藥物開發(fā)中的多種挑戰(zhàn)。

GalNAc偶聯(lián)技術(shù)：寡核苷酸療法的精準(zhǔn)肝臟遞送策略

寡核苷酸藥物主要包括小干擾RNA（siRNA）、反義寡核苷酸（ASO）和適配體（aptamer）三大類型。這些療法通過與目標(biāo)mRNA結(jié)合，具有選擇性靶向任何基因的潛力，包括傳統(tǒng)小分子難以靶向的目標(biāo)。然而，由于寡核苷酸分子本身不具備組織靶向能力，加之其親水性阻礙了細(xì)胞膜穿透，因此需要借助特定的遞送系統(tǒng)，以提高藥物在靶組織中的濃度和療效。在已獲得FDA批準(zhǔn)的寡核苷酸藥物中，GalNAc偶聯(lián)技術(shù)因其卓越的肝臟靶向性、高效的細(xì)胞攝取率和良好的安全性，成為肝臟靶向寡核苷酸藥物的主流遞送策略。 

GalNAc通過與肝細(xì)胞表面高度表達(dá)的去唾液酸糖蛋白受體（ASGPR）結(jié)合，促進(jìn)寡核苷酸藥物的細(xì)胞內(nèi)吞。目前FDA批準(zhǔn)的7款siRNA療法中，有6款應(yīng)用了GalNAc偶聯(lián)技術(shù)。此外，這項(xiàng)技術(shù)也同樣適用于遞送ASO藥物。如2023年12月獲批的Wainua（eplontersen）就是這樣一款偶聯(lián)療法。 

盡管GalNAc偶聯(lián)技術(shù)在肝臟特異性遞送寡核苷酸藥物方面表現(xiàn)突出，但藥物實(shí)現(xiàn)規(guī)模化應(yīng)用，還需要強(qiáng)有力的全方位技術(shù)整合能力作為支撐。一家生物技術(shù)公司在研發(fā)治療心血管疾病的GalNAc偶聯(lián)siRNA候選藥物時(shí)，就曾遇到難題：由于缺乏成熟的GalNAc分子來源，加之產(chǎn)率和粗純度低下，項(xiàng)目推進(jìn)受阻。他們找到了WuXi TIDES，尋求解決方案。

首先要解決的便是GalNAc的供應(yīng)問題。針對(duì)合作伙伴提出的特殊需求，團(tuán)隊(duì)迅速建立合成路線，采用先進(jìn)的流動(dòng)化學(xué)技術(shù)，并優(yōu)化了溶劑體系，讓重結(jié)晶收率高達(dá)94.8%，在短短4個(gè)月內(nèi)，成功制備出4.5公斤高純度定制GalNAc分子，保障了穩(wěn)定的供應(yīng)鏈，大幅縮短了項(xiàng)目周期。 

在關(guān)鍵的偶聯(lián)環(huán)節(jié)，憑借在多種偶聯(lián)類型、偶聯(lián)化學(xué)和修飾策略上的積累，WuXi TIDES團(tuán)隊(duì)選擇了具有高度選擇性的“點(diǎn)擊化學(xué)”策略，顯著降低副產(chǎn)物產(chǎn)生，簡化合成和純化過程，使最終收率從13%提升至62%，粗品純度從18%提高到75%，確保了適合臨床試驗(yàn)的高純度和穩(wěn)定性。 

同時(shí)，基于一體化CMC服務(wù)能力，WuXi TIDES團(tuán)隊(duì)平行開展了分析方法、制劑開發(fā)等多項(xiàng)工作，使兩款siRNA候選藥物在14個(gè)月內(nèi)順利完成了IND申報(bào)準(zhǔn)備，加速推進(jìn)至臨床階段。

展望未來，隨著更多寡核苷酸藥物正進(jìn)入臨床開發(fā)，類似的產(chǎn)業(yè)協(xié)同將持續(xù)發(fā)揮重要作用，進(jìn)一步推動(dòng)藥物研發(fā)的快速前進(jìn)。

解決肝外組織遞送挑戰(zhàn)

GalNAc偶聯(lián)技術(shù)有效解決了向肝臟遞送寡核苷酸藥物的挑戰(zhàn)，然而，要進(jìn)一步拓展這類藥物的適用范圍，就需要實(shí)現(xiàn)向肝臟以外組織的精準(zhǔn)遞送。為達(dá)到這一目標(biāo)，產(chǎn)業(yè)界正在從多個(gè)角度探索新興的遞送平臺(tái)，包括配體偶聯(lián)、脂質(zhì)納米顆粒（LNP）以及外泌體，以實(shí)現(xiàn)中樞神經(jīng)系統(tǒng)、肌肉、脂肪、心臟等多個(gè)組織的特異性遞送。

借鑒GalNAc偶聯(lián)技術(shù)的思路，科學(xué)家們正在將與特定肝外組織結(jié)合的配體與寡核苷酸偶聯(lián)，實(shí)現(xiàn)藥物的靶向遞送。這些配體類型豐富，包括抗體、多肽、脂質(zhì)分子、以及小分子化合物。例如，Avidity Biosciences和Dyne Therapeutics分別將治療杜氏肌營養(yǎng)不良癥（DMD）的寡核苷酸與抗體/抗體片段進(jìn)行偶聯(lián)。這些配體通過與肌肉細(xì)胞表面受體結(jié)合，大幅提高藥物的遞送效率。近期發(fā)布的臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)已展現(xiàn)出“史無前例”的療效。 

在siRNA領(lǐng)域，明星公司Alnylam Pharmaceuticals繼GalNAc偶聯(lián)技術(shù)后繼續(xù)推進(jìn)創(chuàng)新，其開發(fā)的C16脂質(zhì)偶聯(lián)技術(shù)已成功實(shí)現(xiàn)了中樞神經(jīng)系統(tǒng)的靶向遞送。在近期舉行的研發(fā)日活動(dòng)上，公司宣布通過靶向小分子偶聯(lián)技術(shù)，也實(shí)現(xiàn)了對(duì)脂肪組織和骨骼肌組織的siRNA特異性遞送。 

此外，已開發(fā)多款獲批ASO療法的Ionis Pharmaceuticals公司正探索將與轉(zhuǎn)鐵蛋白受體1（TN1）結(jié)合雙環(huán)肽與ASO分子偶聯(lián)，這一技術(shù)不僅提升藥物的肌肉遞送效率，還有望幫助它們穿越血腦屏障，治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病。 

盡管這些偶聯(lián)技術(shù)拓寬了寡核苷酸的遞送范圍，但其復(fù)雜的化學(xué)合成過程為開發(fā)帶來了重大挑戰(zhàn)。藥明康德在化學(xué)業(yè)務(wù)上的豐富經(jīng)驗(yàn)為開發(fā)這類新一代療法打下堅(jiān)實(shí)的基礎(chǔ)。WuXi TIDES全面的平臺(tái)能力可支持寡核苷酸與多肽、脂質(zhì)、小分子、毒素/藥物等組件的偶聯(lián)，為復(fù)雜的寡核苷酸偶聯(lián)藥物提供一體化解決方案。 

以2024年藥明康德投資者開放日上展示的賦能案例為例：針對(duì)將多肽與磷二酰胺嗎啉寡聚物（PMO）偶聯(lián)，生產(chǎn)技術(shù)極為復(fù)雜的PPMO療法，WuXi TIDES團(tuán)隊(duì)寡核苷酸、多肽、制劑、分析等6個(gè)團(tuán)隊(duì)平行推進(jìn)、無縫銜接，僅用11個(gè)月將其推進(jìn)至IND申報(bào)階段。這也得益于藥明康德在CMC一體化解決方案方面的專長。 

除了偶聯(lián)技術(shù)之外，LNP也成為產(chǎn)業(yè)界探索肝外遞送的重要手段。LNP技術(shù)已成功應(yīng)用于肝臟靶向遞送，F(xiàn)DA批準(zhǔn)的首款siRNA療法就采用了LNP技術(shù)。近年來的研究發(fā)現(xiàn)，通過調(diào)整構(gòu)成LNP的脂質(zhì)分子的類型和比例，能夠誘導(dǎo)LNP被肝臟以外的器官或組織吸收。例如基于ReCode Therapeutics公司的SORT-LNP平臺(tái)開發(fā)的LNP載體已經(jīng)進(jìn)入臨床開發(fā)階段，用于將基于mRNA的療法遞送到肺部，治療囊性纖維化等疾病。大型醫(yī)藥公司也在這一領(lǐng)域布局，去年9月，諾和諾德（Novo Nordisk）與NanoVation Therapeutics達(dá)成6億美元的研發(fā)合作，基于后者的長循環(huán)LNP遞送技術(shù)，將治療藥物遞送到肝臟以外的組織，治療心臟代謝疾病與罕見病。

在該領(lǐng)域，WuXi TIDES的一體化LNP平臺(tái)提供涵蓋脂質(zhì)發(fā)現(xiàn)、制劑和工藝開發(fā)、分析開發(fā)以及不同規(guī)模的生產(chǎn)，可提供具有特定功能脂質(zhì)（如可電離脂質(zhì)和聚乙二醇化脂質(zhì)）以及新型脂質(zhì)的設(shè)計(jì)、合成和生產(chǎn)服務(wù)。該平臺(tái)以其具有穩(wěn)健可擴(kuò)展性和可重復(fù)性的新型多通道微混合器為特色，可組裝各種結(jié)構(gòu)的LNP，生產(chǎn)規(guī)模靈活可控，每批次從10升到50升不等。目前，WuXi TIDES已幫助合作伙伴推進(jìn)數(shù)十項(xiàng)使用LNP作為遞送手段的研發(fā)項(xiàng)目。 

創(chuàng)新遞送技術(shù)拓展寡核苷酸療法未來 

除了上述遞送系統(tǒng)，外泌體（exosome）和非有機(jī)納米顆粒技術(shù)也正受到關(guān)注。外泌體作為細(xì)胞間的天然信息傳遞載體，可攜帶包括蛋白、脂質(zhì)、DNA和RNA在內(nèi)的多種生物活性分子。臨床前研究顯示，它們可以輕松穿越包括血腦屏障在內(nèi)的多種生物屏障，實(shí)現(xiàn)肝外組織遞送。常見非有機(jī)納米顆粒包括金納米顆粒、磁性納米顆粒、硅納米顆粒和碳納米管等，具有結(jié)構(gòu)穩(wěn)定、低細(xì)胞毒性、高吸附能力等優(yōu)點(diǎn)。其中，磁性納米顆粒可通過外部磁場(chǎng)精準(zhǔn)引導(dǎo)藥物抵達(dá)身體特定部位，為寡核苷酸藥物遞送提供新工具。

創(chuàng)新的遞送技術(shù)正在拓寬寡核苷酸藥物的治療范圍。Alnylam在研發(fā)日活動(dòng)上表示，隨著遞送技術(shù)的持續(xù)創(chuàng)新，預(yù)計(jì)到2030年該公司的siRNA療法可有效靶向人體所有主要器官和組織中的靶點(diǎn)。期待這些創(chuàng)新技術(shù)的不斷進(jìn)步，為全球患者帶來更多有效的新藥好藥。