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Revolution Medicines日前宣布，美國FDA已授予其RAS（ON）多重選擇性抑制劑daraxonrasib（RMC-6236）突破性療法認(rèn)定，用于治療既往接受治療的、攜帶KRAS G12突變的轉(zhuǎn)移性胰腺導(dǎo)管腺癌（PDAC）患者。該公司還在今日宣布已與Royalty Pharma達(dá)成合作協(xié)議，獲得20億美元靈活資金支持，以推進(jìn)其全球范圍內(nèi)的開發(fā)、商業(yè)化戰(zhàn)略及運(yùn)營。

致癌RAS蛋白驅(qū)動高達(dá)30%的所有人類癌癥，尤其是在PDAC、非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）和結(jié)直腸癌（CRC）中最為顯著。PDAC是所有主要癌癥中RAS突變率最高的癌癥，超過90%的患者的腫瘤攜帶RAS突變，而RAS突變是驅(qū)動PDAC疾病進(jìn)展的主要因素。在人類癌癥中，RAS G12突變（如G12D、G12V和G12C）為主要的RAS突變種類。

此次突破性療法認(rèn)定主要基于RMC-6236-001試驗的積極數(shù)據(jù)。RMC-6236-001是一項1/1b期多中心、開放標(biāo)簽、劑量遞增和擴(kuò)展研究，旨在評估RMC-6236作為單藥治療攜帶RAS突變或野生型RAS晚期實體瘤患者的安全性、最佳劑量和療效。截至2024年9月30日，共有436名患者入組，其中包含132名NSCLC患者，304名PDAC及其他實體瘤患者，治療劑量范圍為每日一次10至400毫克。

分析顯示，在76名攜帶RAS突變的PDAC患者中，每日一次300毫克劑量的RMC-6236顯示出良好的耐受性，其安全性與之前報告的數(shù)據(jù)一致，未觀察到顯著的安全信號差異。在37名攜帶RAS突變的PDAC患者中，RMC-6236作為二線療法顯示出顯著的抗腫瘤活性：

• KRAS G12X突變患者（n=22）：中位無進(jìn)展生存期（PFS）為8.8個月（95% CI：8.5個月–不可估計[NE]），中位總生存期（OS）仍不可估計（95% CI：NE–NE）。

• 任意RAS突變患者（n=37）：中位PFS為8.5個月（95% CI：5.9個月–NE），中位OS仍不可估算（95% CI：8.5個月–NE）。

• 6個月生存率：KRAS G12X突變患者為100%，任意RAS突變患者為97%。

• 客觀緩解率（ORR）：KRAS G12X突變患者為36%，任意RAS突變患者為27%。

該試驗結(jié)果支持進(jìn)行中的全球隨機(jī)對照注冊性臨床3期研究RASolute 302，該試驗招募既往接受治療的轉(zhuǎn)移性PDAC患者。該研究設(shè)計主要聚焦于攜帶RAS G12X突變的核心患者群體，并擴(kuò)展至攜帶RAS G13X或RAS Q61X突變，或未檢測到任何可靶向突變的患者群體。該研究設(shè)置了兩個主要終點：核心患者的PFS和OS，關(guān)鍵次要終點包括擴(kuò)展群體的PFS和OS。公司預(yù)計在今年將完成RASolute 302試驗大部分患者的入組。

RMC-6236是一款口服選擇性抑制劑，能夠靶向處于GTP結(jié)合（激活、ON）狀態(tài)的突變型及野生型RAS蛋白。