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百時美施貴寶（Bristol Myers Squibb）日前在歐洲血液學協會（EHA）年會上，展示了其靶向蛋白降解平臺的最新研究數據，包含該公司在研的口服E3泛素連接酶cereblon調節劑（CELMoD）藥物mezigdomide（MEZI）和iberdomide（IBER）在多發性骨髓瘤（MM）患者中的更新臨床研究結果，以及golcadomide（GOLCA）在非霍奇金淋巴瘤（NHL）中的研究進展。此外，該公司也公布其潛在“first-in-class”的口服BCL6配體導向降解劑（LDD）BMS-986458在NHL中的初步研究結果。值得關注的是，研究數據顯示，golcadomide聯合利妥昔單抗治療復發/難治性濾泡性淋巴瘤（R/R FL）患者展現出顯著療效，總緩解率（ORR）高達94%，完全緩解率（CR）為63%，為臨床治療帶來新的希望。

蛋白降解劑如CELMoD藥物和LDD，旨在靶向并降解導致疾病的特定蛋白，包括許多傳統小分子抑制劑難以靶向的蛋白。這些創新療法有望增強現有治療效果，克服多種惡性疾病中的耐藥性，從而改善患者預后。以下為百時美施貴寶在EHA年會期間展示的靶向蛋白降解研究要點：

Mezigdomide

百時美施貴寶公布了MM-002研究中mezigdomide聯合地塞米松及硼替佐米（A組，n=28）和聯合地塞米松及卡非佐米（C組，n=27）在復發/難治性多發性骨髓瘤（RRMM）患者中的劑量遞增階段數據。分析顯示，A組的ORR為75.0%，C組為85.2%。A組和C組的中位緩解持續時間（DOR）分別為10.9個月（95% CI：8.8–18.7）和11.9個月（95% CI：6.4–35.9）。A組和C組的中位無進展生存期（PFS）分別為12.3個月和13.5個月。

此外，研究擴展階段D組（n=49）在既往接受過1–3種治療的RRMM患者中的分析結果顯示，該患者群體的ORR為85.7%，中位DOR為19.4個月（95% CI：9.7–不可評估），中位PFS為17.5個月。安全性方面，最常見的3/4級治療伴發不良事件（TEAE）為中性粒細胞減少癥，通過使用藥物和調整劑量進行管理。

而mezigdomide聯合其他口服創新藥物形成三聯方案在RRMM患者中的分析數據則顯示：

• Mezigdomide+EZH2抑制劑tazemetostat+地塞米松組合的ORR為50%（n=16）。

• Mezigdomide+BET抑制劑BMS-986158+地塞米松組合的ORR為35%（n=20）。

• Mezigdomide+MEK抑制劑trametinib+地塞米松組合的ORR為80%（n=20）。

此外，分析顯示，上述組合可激活并擴增NK和T細胞，包括既往接受過T細胞重定向療法的患者。安全性方面，最常見的3/4級TEAE為中性粒細胞減少，非血液學3/4級TEAE較少。

Iberdomide

MM-001研究更新結果顯示，iberdomide聯合硼替佐米和地塞米松（IberVd）在不適合移植的新確診多發性骨髓瘤（NDMM）患者中表現出持久且深入的緩解。在中位隨訪25個月時，意向治療人群（n=18）的ORR為88.9%，其中66.6%達到CR或更好。此外，44%的CR患者達到最小殘留病（MRD）陰性。安全性方面，最常見的3/4級血液學TEAE為中性粒細胞減少（29.4%）；2例（11.8%）出現3/4級外周神經病。總體最常見的3/4級TEAE為感染（47.1%）。

Golcadomide

評估golcadomide單藥或聯合利妥昔單抗治療R/R FL的研究數據更新結果指出，在A部分（劑量遞增階段）中，golcadomide單藥治療患者的ORR為67%，CR率為42%。在B部分（擴展階段）中，0.4 mg golcadomide聯合利妥昔單抗治療的患者ORR為94%，CR率為63%；中位DOR為4.8個月，中位隨訪時間為5.75個月。在既往接受來那度胺或T細胞重定向治療的患者中亦觀察到一致反應。安全性方面，B部分（n=60）中最常見的3/4級治療相關不良事件為中性粒細胞減少（60%）和貧血（13%），未見因不良反應停藥，非血液學不良事件較少且多為低等級。

而評估golcadomide單藥或聯合利妥昔單抗治療復發/難治性彌漫大B細胞淋巴瘤（R/R DLBCL）的研究結果則顯示，使用0.4 mg golcadomide聯合利妥昔單抗治療的患者中，ORR為58%，CR率為44%，中位DOR為14.5個月。而在接受過T細胞重定向療法的患者中，ORR為56%，CR率為38%。在全部患者（n=77）中最常見的3/4級治療相關不良事件為中性粒細胞減少（64%）和貧血（20%）。大多數不良事件可控，停藥率為7%。

根據早期研究結果，mezigdomide、iberdomide和golcadomide正在多個3期研究中進行評估。

BMS-986458

這次百時美施貴寶也公布了BMS-986458在復發/難治性非霍奇金淋巴瘤患者中的人體初步研究結果。這是一項開放標簽、多中心、劑量遞增研究，共納入31例重度經治患者。分析顯示，在外周血和腫瘤組織中均觀察到BCL6的快速且持久的降解。從最低劑量起即觀察到在DLBCL和FL患者中的抗腫瘤活性。在21名可評估療效的患者中，ORR為81%（N=17），CR率為23.8%（N=5）。此外，BMS-986458的耐受性良好，最常見治療相關不良事件為1/2級關節痛（19.4%）和疲勞（16.1%）；未觀察到≥3級的細胞減少或因不良反應停藥。這些積極結果支持該藥物的進一步開發。